По материалам выступлений:

Радзинского Виктора Евсеевича, засл. деятеля науки РФ, члена-корр. РАН, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, вице-президента РОАГ, президента Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) (Москва);
Аганезовой Наталии Владимировны, докт. мед. наук, зам. зав. кафедрой акушерства и гинекологии по учебной работе СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург);
Кузнецовой Ирины Всеволодовны, докт. мед. наук, проф., президента Международной ассоциации гинекологов, эндокринологов, терапевтов (МАГЭТ) (Москва);
Оразова Мекана Рахимбердыевича, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН, руководителя комитета МАРС по эстетической гинекологии (Москва)

Автор-обозреватель:

Дьяконов Сергей Александрович, StatusPraesens (Москва)

Взлёт разрешён. Инновации гормональной контрацепции : Информационный бюллетень / Под ред. В.Е. Радзинского. — М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2022. — 16 с.
ISBN 978-5-907218-64-2
© ООО «Медиабюро Статус презенс», 2022

В октябре 2022 года новый КОК, содержащий E₄ и дроспиренон, выходит на российский рынок под торговым наименованием «Эстеретта». Ведущие российские специалисты рассказали участникам конференции о научных и практических основаниях использования E₄ в составе КОК и особенностях этого инновационного средства.

Открывая форсайт-сессию, засл. деятель науки РФ, член-корр. РАН, проф. Виктор Евсеевич Радзинский (Москва) прокомментировал российский парадокс — количество абортов падает, но потребление современных средств контрацепции не растёт, — обратив внимание на данные социологического опроса «Индекс женского здоровья “Гедеон Рихтер”»: лишь 12% россиянок предпочитают гормональные препараты для предотвращения нежеланной беременности. При этом 43% женщин в возрасте 18–24 лет получают информацию о контрацепции из интернета и лишь 1% — от врача. Большая беда — отсутствие каких-либо чётких представлений о предотвращении нежеланной беременности у ещё более молодых девушек, отражённое в росте числа медицинских абортов в возрасте до 17 лет.

Это подчёркивает необходимость новых программ репродуктивного просвещения молодёжи, направленных не только на эффективную контрацепцию, но и на профилактику инфекций, передаваемых половым путём. Без должного образования женщины становятся «эндогенными гормонофобами». Временным решением могут стать вебсайты, ориентированные на подростковую аудиторию и содержащие изложенную в доступной форме надёжную информацию о современных противозачаточных средствах.

Контрацепция высшего пилотажа

Гормоны, и в том числе половые стероиды, прочно заняли место в современном акушерстве и гинекологии — от юности до постменопаузы. Надёжная защита от нежеланной беременности, простота использования и коррекция (или восстановление) менструального цикла — основные причины, по которым женщины используют именно гормональные контрацептивы.

Подробнее об этих аспектах и о том, какую роль в их обеспечении сыграет новый компонент КОК — E₄, открывающий новую страницу в истории контрацепции, рассказала проф. Наталия Владимировна Аганезова (Санкт-Петербург).

Эстрогенными компонентами КОК служат два соединения — этинилэстрадиол (ЕЕ) и эстрадиола валерат (E₂V). Оба этих вещества были модифицированными формами природного E₂.

ЕЕ — синтетический эстроген с большей биодоступностью по сравнению с E₂, который служит эстрогенным компонентом большинства КОК. E₂V более близок по структуре к природному E₂, и его метаболизм аналогичен таковому эндогенного гормона. Оба они обладают неоспоримой эффективностью, но для преодоления вполне реальных нежелательных явлений при назначении КОК нужны постоянные усилия фармакологов и клиницистов. Работа специалистов включала как изменение количественного и качественного состава препаратов, так и коррекцию международных и национальных критериев приемлемости для использования методов контрацепции.

Можно сформулировать две составные части стратегии преодоления эстроген-ассоциированных побочных эффектов при назначении КОК.

Исследователи решили использовать для реализации этих положений нативный эстроген E₄, открытый в 1965 году. E₄ впервые обнаружили в моче беременных и новорождённых, и специалисты не сразу осознали, что источником E₄ служит печень плода. После рождения организм более не вырабатывает этот гормон (для фармацевтического производства E₄ применяют растительное сырьё).

[По данным недавнего социологического опроса, лишь 12% россиянок предпочитают гормональные препараты для предотвращения нежеланной беременности. При этом 43% женщин в возрасте 18–24 лет получают информацию о контрацепции из интернета и лишь 1% — от врача.]

E₄ — единственный эстроген, который не превращается ни в какой другой гормон. В 2021 году по результатам серии исследований Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) одобрили E₄ для использования в составе медикаментов, в том числе КОК.

Этот гормон не претерпевает превращений в эстрон (E₁), эстрон-сульфат, E₂ или эстриол (E₃), а также не соединяется с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Дальнейшего изучения требуют взаимоотношения E₄ с цитохромом P450, но, по всей вероятности, большинство ферментов последнего не ингибируют четвёртый природный эстроген.

У E₄ отсутствуют канцерогенные метаболиты — в отличие от других эстрогенов. Продуктами его обмена служат неактивные глюкуронидные и сульфат-глюкуронидные конъюгаты, которые преимущественно выводятся из организма с мочой.

В вышеуказанном исследовании III фазы при расчёте на популяцию 18–35 лет (14 759 циклов с риском забеременеть*) было отмечено пять беременностей на фоне приёма препарата, что соответствует эффективности 99,56% в течение года использования КОК. Дважды имели место ошибки пациенток, и на счёт неэффективности метода можно было отнести лишь три незапланированные гестации. Таким образом, индекс Перля составил 0,44, а теоретический (для идеального приёма) — 0,26.

В общей популяции исследования (до 50 лет) индекс Перля на 17 037 циклов с риском был равен 0,38 (теоретический — 0,23), поскольку дополнительных эпизодов беременности не было. Таким образом, новая контрацептивная комбинация продемонстрировала высокую эффективность в обеспечении защиты от наступления нежеланной гестации, что крайне важно для рассматривающих вопрос об использовании КОК женщин.

[E₄ обладает избирательным действием в тканях, и ему присущ очень долгий период полувыведения (~28 ч) — максимально продолжительный для всей группы эстрогенов. E₄ обладает высокой биодоступностью, и у него, в отличие от E₂ и ЕЕ, нет активных метаболитов.]

Одно из частых опасений при использовании гормональных препаратов — повышение массы тела. В рамках клинического исследования среднее изменение показателя при приёме этого и других КОК было менее 1 кг в каждом цикле приёма и оставалось относительно постоянным на протяжении всего исследования. Впрочем, по итогам шести циклов наблюдались небольшие различия — снижение массы тела на 2 кг и более в группе получавших препарат E₄/дроспиренон женщин чаще по сравнению с пациентками, которые получали левоноргестрел в качестве гестагенного компонента КОК. По итогам работы 73,1% пациенток были удовлетворены или очень удовлетворены новым КОК, а 82,1% были готовы использовать его в будущем.

Стопроцентно идеального контрацептива, одинаково пригодного для всех женщин репродуктивного возраста, не существует, и новый КОК — не панацея. Впрочем, уникальные фармакологические свойства E₄ в сочетании с проверенными преимуществами дроспиренона позволяют «форсайт-прогнозировать» препарату большое будущее. Инновационный высокоэффективный КОК уже сейчас можно охарактеризовать положительно на основании нижеперечисленных характеристик.

Эстрогеновый разум

Уникальным свойствам молекулы E₄ — нативного эстрогена с избирательным, «умным» воздействием на ткани человеческого организма — был посвящён доклад проф. Ирины Всеволодовны Кузнецовой (Москва). E₄ — четвёртый представитель этого подкласса стероидных гормонов.

• E₁
– Основной эстроген у женщин в постменопаузе.
– Синтезируется в яичниках, надпочечниках и других органах на протяжении всей жизни.
• E₂
– Основной эстроген у женщин репродуктивного возраста.
– Синтезируется в яичниках.
• E₃
– Главный эстроген беременности.
– Синтезируется в плаценте.
• E₄
– Эстроген внутриутробного периода жизни.
– Синтезируется в печени плода и определяется только во время беременности, преимущественно в плодовом, меньше в материнском кровотоке.

Если первые три эстрогена взаимопревращаемы, то E₄ — финальный продукт метаболизма. Любопытно, что этот гормон почти «эксклюзивен» для плода человека — его продуцирует фетальная печень, и E₄ выявляют приблизительно со срока 9 нед гестации. У некоторых высших млекопитающих E₄ вырабатывается в ограниченном количестве, но лишь в течение последних недель беременности. Есть мнение, что присущее лишь человеку длительное внутриутробное воздействие E₄ участвует в обеспечении высшей нервной деятельности, а также позволяет ребёнку относительно легко перенести длительный и непростой период родов.

Эстрогены, в том числе E₄, реализуют свои классические эффекты через ядерные эстрогеновые рецепторы (ЭР), запуская активацию транскрипционных факторов, обеспечивающих синтез белков. Тем не менее характер взаимодействия E₄ с рецепторами обоих типов уникален и отличается даже от такового для E₃ — он использует особые элементы связывания для реализации своих эффектов.

[E₄ почти «эксклюзивен» для плода человека — его продуцирует фетальная печень, и E₄ выявляют приблизительно со срока 9 нед гестации. У некоторых высших млекопитающих E₄ вырабатывается в ограниченном количестве, но лишь в течение последних недель беременности.]

Что это означает для организма женщины? E₄ выступает в роли агониста ядерных ЭР, хотя по сравнению с E₂ его аффинность к ЭР довольно низка. Через них он реализует пролиферативный эффект, сопоставимый с таковым E₂ в эндометрии и влагалище. На высших уровнях регуляции деятельности репродуктивной системы E₄ подавляет секрецию гонадотропинов, препятствуя овуляции. Он также участвует в обеспечении миелинизации нервных волокон, нейрогенезе и нейропротекции. В костной ткани четвёртый эстроген усиливает процессы костеобразования через механизмы, сходные с таковыми для E₂.

[В отличие от E₁/E₂, которые в процессе метаболизма образуют производные с высокой пролиферативной активностью, итогом обмена E₄служат неактивные метаболиты. Именно поэтому его эффекты предсказуемы и не зависят от исходных параметров метаболизма женщины.]

Особое внимание лектор уделила влиянию E₄ на печёночную функцию, которое можно коротко охарактеризовать как минимальное. Незначительное взаимодействие с ферментами цитохрома р450 означает, что четвёртый эстроген не препятствует детоксикации и метаболизму лекарственных препаратов.

Минимальное воздействие на синтез белков свёртывания крови не оказывает значимого влияния на риск ВТЭО, а отсутствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышения уровня триглицеридов обеспечивает профилактику всего спектра нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В отличие от E₁/E₂, которые в процессе метаболизма образуют производные с высокой пролиферативной активностью, итогом обмена E₄ служат неактивные метаболиты. Именно поэтому эффекты четвёртого эстрогена предсказуемы и не зависят от исходных параметров метаболизма женщины.

Лектор ещё раз подчеркнула уникальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль четвёртого эстрогена — по сравнению с EE он обладает антигонадотропным эффектом, не влияет на синтез белков в печени и не связывается с ГСПС. В отличие от E₂ он имеет более длительный период полувыведения, не конвертируется в активные метаболиты и не участвует в энтеропечёночной циркуляции.

Ломая гормонофобию

Извечная российская проблема гормонобоязни сохраняет свою актуальность. Высокий уровень тревожности в отношении гормональных контрацептивов, их истинных и мнимых побочных эффектов служит основной причиной отказа от их использования. Адепты гормонофобии вполне целенаправленно продолжают создавать мифы — нередко совершенно экзотические — о вреде КОК. Возможности преодоления реальных проблем изложил проф. Мекан Рахимбердыевич Оразов (Москва).

Главная функция их белков — обеспечение адекватной репарации ДНК и реализация онкопротективного эффекта. Следовательно, «поломка» этих генов приводит к повышению риска онкологических заболеваний, в том числе РМЖ и рака яичников. Тем не менее эти мутации — не гарантии, а лишь предикторы риска РМЖ.

Сегодня женщин с отягощённой наследственностью по РМЖ и верифицированными мутациями генов BRCA1/2 относят к 1-й категории в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2015). Отечественные клинические рекомендации также не ограничивают использование КОК у таких пациенток.

[Основываясь на особом фармакологическом профиле, E₄ можно классифицировать как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях (Natural Estrogen with Selective Tissue activity, NEST). E₄ проявляет значительную эстрогенную активность во влагалище, эндометрии, костной ткани и сердечно-сосудистой системе.]

Минимальное воздействие на ткани молочной железы можно обеспечить, используя полезные особенности КОК с E₄ в качестве эстрогенного компонента:

[Нежелательный эффект удвоения риска венозных тромбозов при использовании КОК обусловлен «эстрогенностью» — итогом суммарного влияния эстрогенного и гестагенного компонентов препарата на стоящие за ВТЭО коагулологические процессы.]

Специалисты ожидают развёрнутых и объективных клинических исследований, которые смогут «поставить точку» в вопросе крайне низкого влияния E₄ на риск РМЖ у пациенток с верифицированными мутациями BRCA1/2. Возможно, КОК с E₄ сможет стать в этой ситуации риск-редуцирующим инструментом.Исследования в этом направлении продолжаются.

Высокая эстрогенность характеризует увеличенный риск ВТЭО. Её наиболее эффективным маркёром служит уровень ГСПС, концентрация которого значительно повышается при монотерапии эстрогенами и снижается при добавлении прогестагенов. Комбинация этих гормонов должна приводить «фармакокинетическое уравнение» к нулю. К сожалению, так происходит не всегда...

E₄ минимально влияет на синтез ГСПС и факторов свёртывания крови, поэтому комбинация E₄ и дроспиренона обладает невысокой эстрогенностью и слабовыраженным влиянием на систему гемостаза. Можно сделать вывод, что КОК с этими компонентами имеет крайне высокий профиль безопасности в контексте ВТЭО. При этом потенциально E₄ может стать элементом профилактики артериальной гипертензии и атеросклероза.

Ассоциированное с использованием КОК ожирение — ещё один частый страх пациенток. E₄ оказывает позитивное влияние на липидный профиль и в ряде случаев способствует снижению массы тела. В сочетании с дроспиреноном этот эффект потенцируется высокой антиминералокортикоидной активностью гестагена. Она обеспечивает отсутствие задержки жидкости на фоне приёма КОК, а отсутствие ретенции воды профилактирует прибавку в весе. К тому же дроспиренон препятствует вызванной эстрогенами стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, блокируя дифференцировку адипоцитов и накопление висцерального жира.

[Четвёртый эстроген долгое время оставался в тени трёх более сильнодействующих «коллег» по подклассу. Времена изменились — в 2020-х годах E₄ может найти себе место не только в контрацепции, но и в менопаузальной гормональной терапии и онкомаммологии.]

Четвёртый эстроген долгое время оставался в тени трёх более сильнодействующих «коллег» по подклассу. Времена изменились — в 2020-х годах E₄ может найти себе место не только в контрацепции, но и в менопаузальной гормональной терапии и онкомаммологии, а также выйти за пределы акушерско-гинекологической сферы. Первые шаги в его практическом использовании уже сделаны — и теперь можно ожидать новых исследований этого соединения с избирательным действием в тканях.