Желчнокаменная болезнь
Рубрикатор медицинского контента →
Желчнокаменная болезнь (2021)
Опубликовано 31/08/2021 в категории "Клинические рекомендации".

Содержание

Список сокращений

АР – аномалии развития
АРЖВС – аномалии развития желчевыводящей системы
БКХ - бескаменный холецистит
БС – билиарный сладж
БТ - билиарный тракт
ДГБСГ - динамическая гепатобилисцинтиграфия
ДФО - дисфункция сфинктера Одди
ЖВП - желчевыводящие пути
ЖК – желчные кислоты
ЖКБ - желчнокаменная болезнь
ЖП - желчный пузырь
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛС – лекарственные средства
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛФК – лечебная физкультура
МРТ – магнитно-резонансная томография
МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография
ТГ – триглицериды
УДХК – урсодезоксихолевая кислота**
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФЛ – фосфолипиды
ХС – холестерин
ЭРХПГ – эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Холелитиаз как у взрослых, так и у детей является мультифакториальным заболеванием. 6,7,13,16,17

Причиной образования камней служит избыточная концентрация желчи.

Различают камни двух основных видов 4,6,7,16:

  1. Холестериновые. Содержание холестерина в них >50%. Также в их состав входят желчные пигменты, соли кальция, матрикс состоит из гликопротеинов слизи. Камни обычно имеют крупный размер, единичные.

  2. Пигментные. Состоят преимущественно из кальция билирубината и комплексов кальция и гликопротеинов слизи. В свою очередь, делятся на 2 подтипа: а) черные (состоящие преимущественно из кальция билирубината, обычно множественные, размером <5 мм). Содержание холестерина в них <20%. Образование черных камней наиболее характерно для гемолиза и цирроза печени; б) коричневые (состоящие из кальциевых солей неконъюгированного билирубина, муциновых гликопротеинов, холестерина, пальмитата и стеарата кальция; мягкие, слоистые, рентгенонегативные). Содержание холестерина в них 20-50%. В ядре камня могут обнаруживаться включения бактериальных компонентов.

Среди различных причинно-значимых факторов, способствующих развитию ЖКБ в детском возрасте, нутритивным нарушениям отводится немаловажное значение. Риск формирования конкрементов в билиарном тракте, даже при относительно незначительных нарушениях питания существенно возрастает уже в раннем возрасте. Не случайно сбалансированное питание, включая грудное вскармливание, является краеугольным камнем для предупреждения развития ЖКБ в детском возрасте. Естественное вскармливание способствует снижению риска развития гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения. Таурин, содержащийся в женском молоке, улучшает всасывание липидов, повышает секрецию желчных кислот, снижает секрецию холестерина, а также обладает протективным эффектом в отношении образования холестериновых камней 6,7,16. ЖКБ встречается у 20% детей с ожирением и метаболическим синдромом. Повышенный уровень инсулина натощак (маркер инсулинорезистентности (ИР), основного критерия МС, является фактором риска ЖКБ. Риск развития ЖКБ у детей с СД возрастает в 3 раза. 30,31.

Особое значение имеет нарушение детоксикационной функции микробной флоры пищеварительного тракта. Избыточный рост анаэробных бактерий, обусловленный физиологической незрелостью пищеварительного тракта в детском возрасте, нарушает метаболизм желчных кислот. Последние метаболизируются не до третичной (урсодезоксихолевой), а до вторичной желчной кислоты (дезоксихолевой). Дезоксихолевая кислота, всасываясь, возвращается в печень. Избыток ее способствует формированию пигментных желчных камней 1,6,7,14,16.

Нельзя недооценивать неблагоприятное влияние ксенобиотиков, лекарственных средств, биологически активных веществ, ухудшающееся качество питьевой воды, что способствует накоплению в организме солей тяжелых металлов, органических и неорганических веществ, прямо или косвенно влияющих на различные органы и системы, в том числе печень и желчные пути 6,7,16.

У детей нарушение процессов холестериногенеза чаще обусловлено не избыточной продукцией холестерина (ХС) печенью, а нарушением его утилизации из кишечника. Этому способствуют различные дискинетические нарушения пищеварительного тракта, а также нарушения всасывания отдельных компонентов пищи - белков, жиров и углеводов. Изменения процессов полостного и мембранного пищеварения приводят к насыщению желчи холестерином даже при нормальной его выработке в печени 1,2,6,7,10,16.

Образованию холестериновых желчных камней способствует нарушение транспорта холестерина (рис. 1).

Рис. 1 - Патогенез холестеринового литиаза.

Необходимыми условиями формирования камней являются 4,6,16:

  1. Перенасыщение желчи ХС. Это необходимое, но не достаточное условие камнеобразования. В большинстве случаев время нахождения желчи в ЖП недостаточно велико для осаждения и роста кристаллов ХС.

  2. Нуклеация кристаллов моногидрата ХС. Нуклеации способствуют муцины и немуциновые гликопротеины (в частности, иммуноглобулины), а препятствуют аполипопротеины А-I, A-II и некоторые другие гликопротеины. Нуклеация кристалла моногидрата ХС и его рост возникает в слое муцинового геля. Слияние пузырьков образует жидкие кристаллы, которые затем превращаются в твердые кристаллы. Дальнейший рост происходит вследствие оседания перенасыщенных ХС пластинчатых структур и пузырьков.

  3. Снижение моторики ЖП – вследствие снижения чувствительности к холецистокинину и/или автономной нейропатии. У многих пациентов с ЖКБ моторика ЖП понижена.

Образование пигментных камней чаще наблюдаются у лиц азиатского происхождения, при хроническом гемолизе, бактериальной контаминации желчных путей, заболеваниях с поражением подвздошной кишки (в частности, при болезни Крона), муковисцидозе, циррозе печени, синдроме Жильбера.

При инфекции желчевыводящих путей под влиянием ß-глюкуронидазы бактерий происходит деконъюгация билирубина, он становится нерастворимым и включается в состав камней. При гемолизе возрастает экскреция конъюгированного билирубина в желчь, затем он подвергается деконъюгации в желчных путях под влиянием эндогенной глюкуронидазы. Образованию пигментных камней также способствуют нарушения функции эпителия ЖП по поддержанию рН желчи и образованию солей билирубина, а также выработка бактериями фосфолипазы А, которая катализирует гидролиз ФЛ желчи до лизолецитина и жирных кислот, участвующих в образовании матрикса пигментных камней 4,12.

Основные факторы риска развития ЖКБ в детском возрасте 4,6,16,21:

1) Возраст. Заболеваемость ЖКБ четко коррелирует с возрастом (чаще в подростковом возрасте).
2) Женский пол. Риск развития ЖКБ у женщин выше в 2-3 раза, что связано с влиянием эстрогенов на литогенный потенциал.
3) Отягощенная наследственность по ЖКБ (повышает риск в 4-5 раз).
4) Избыточный вес и ожирение. Среди детей с метаболическим синдромом ЖКБ выявляется в 20 % случаев.
5) Сахарный диабет (повышает риск в 3 раза).
6) Заболевания печени (цирроз) (повышает риск в 10 раз).
7) Применение лекарственных средств, влияющих на концентрацию холестерина в желчи, моторику желчных путей или способных к кристаллизации в желчи (цефтриаксон**).
8) Быстрое снижение веса (вероятность развития ЖКБ >30%).
9) Поражение терминальных отделов подвздошной кишки (болезнь Крона).
10) Продолжительное (более 4 недель) парентеральное питание.
11) Врожденный микросфероцитоз и серповидноклеточная анемия.

Механизмы формирования желчных камней при наличии определенных факторов риска развития ЖКБ представлены в таблице 1 4.

Таблица 1 - Факторы, предрасполагающие к образованию желчных камней.

Факторы Механизмы
Холестериновые камни Холестериновые камни
Демографические и генетические факторы.  ↑ секреция ХС в желчь, ↓ секреции ФЛ, связанные с генетическими факторами.
Избыточный вес, ожирение, Метаболический синдром. ↑ секреции ХС в желчь, ↓ моторики ЖП из-за снижения чувствительности к холецистокинину.
Голодание, быстрое снижение веса.Женский пол.Приемполовых гормонов и модуляторов половой системы (в т.ч.,гормональных пероральных контрацептивов) Мобилизация ХС из тканей с ↑ его секреции в желчь; ↓ энтерогепатической циркуляции ЖК. Эстрогены стимулируют печеночные липопротеиновые рецепторы, ↑ захват ХС изпищи и его секрецию в желчь, ↓превращение ХС в его эфиры, угнетают секрецию ЖК в желчь.
Снижение моторики ЖП, в т.ч. при заболеваниях ЦНС . ↓ опорожнения ЖП
Снижение секреции ЖК при циррозе, поражении терминального отдела подвздошной кишки, дефекте гена CYP7A1. ↓ содержания ЖК в желчи
Дефект гена MDR3 ↓ содержания ФЛ в желчи
Пигментные камни Пигментные камни
Демографические/генетические факторы.Хронический гемолиз. Болезнь Жильбера.  Муковисцидоз. Паразитозы. Заболевания/ резекция подвздошной кишки. ↑ cекреции муцинов, иммуноглобулинов. Деконъюгация билирубина. Повышенное всасывание неконъюгированного билирубина из-за попадания ЖК в толстую кишку.

Одним из факторов камнеобразования является измененное соотношение ХС, ФЛ, ЖК вследствие наследственных особенностей активности ферментов, контролирующих синтез и перенос этих составляющих (табл.2) 4.

Таблица 2 - Изменения соотношения ХС, ФЛ и ЖК в желчи при наличии генетических изменений активности ферментов, контролирующих обмен и транспорт ХС.

  Относительное содержание в желчи Относительное содержание в желчи Относительное содержание в желчи
Фермент и его активность, обусловленная генетическими особенностями ХС ФЛ (лецитин) ЖК
↑ ABCG5/G8 (члены 5, 8 класса G суперсемейства АТФ-связывающей кассеты транспортеров) ↑ Норма Норма
↓ CYP7A1 (субъединица 7А1 цитохрома Р450) Норма Норма ↓
↓ MDR3 (ABCB4) (белок множественной лекарственной резистентности (член 4 класса В суперсемейства АТФ-связывающей кассеты транспортеров)) Норма ↓ Норма

В настоящее время генетическая детерминированность ЖКБ признается как отечественными, так и зарубежными исследователями. Выявлена взаимосвязь с наследованием определенного генотипа по системе HLA. К группе риска по камнеобразованию следует отнести детей несущих антигены по системе HLA: (АГ) В12 и/или В18, в сочетании с антигенами локусов CW4; А9;А11;А19. При наличии у ребенка одного АГ локуса В (В12 или В18) - риск развития болезни составляет 30%; при сочетании этих антигенов  - возрастает до 70%. Кроме того, при ЖКБ у детей сохраняется устойчивая тенденция наследования по женской линии с рецессивным типом наследования. Для реализации генетически детерминированных факторов в болезнь необходимо наличие промоторов – факторов, являющихся триггерами манифестации желчнокаменной болезни 1,6,16.

Следует отметить, что в каждом конкретном случае процесс образования желчных камней протекает медленно и патофизиологические нарушения заключаются  в избыточной насыщенности желчи осадком.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ЖКБ характеризуется достаточно высокой распространенностью в странах с западным стилем жизни (Европа, Северная Америка, Россия): это заболевание регистрируется с частотой 10-20 %. Столь высокую частоту, помимо важного вклада генетических факторов, объясняют особенностями питания с употреблением большого количества простых углеводов. В Африке, странах Азии и Японии распространенность ЖКБ ниже - 3,5-5% 4.

Соотношение заболеваемости среди мужчин и женщин составляет 1:3. В последние десятилетия отмечается рост частоты ЖКБ у детей и подростков, что связывается с увеличением доступности ультразвукового исследования 19, 26, 27. Официальной статистики по распространенности ЖКБ в общей популяции детей России нет. ЖКБ у детей встречается редко: распространенность составляет  0,13-0,22% 25.  Чаще заболевают дети с ожирением 21,22,23.

Среди детей до 7 лет мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки. В возрасте от 7 до 9 лет соотношения мальчиков к девочкам становятся 1:1, в 10-12 лет – 1:2, а в подростковом возрасте 1:3 6,16.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У детей общепризнанной классификации нет. Может быть использована классификация, принятая съездом научного общества гастроэнтерологов России в 2002 г., в которой выделены 4 стадии заболевания (табл. 3) 1,6,13,16.

Таблица 3 - Классификация желчнокаменной болезни.

I стадия – начальная, или предкаменная:

II стадия – формирование желчных камней:

III стадия – стадия хронического рецидивирующего калькулезного холецистита.

IV стадия – стадия осложнений.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У детей можно выделить несколько вариантов клинической картины ЖКБ 6,7,16:

Бессимптомное камненосительство подразумевается, когда у детей, не предъявляющих жалоб, конкременты в желчном пузыре (протоках) являются случайной диагностической находкой. Это клиническая стадия ЖКБ может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет и составляет 80%.

Болевая форма заслуживает особого внимания у детей, у которых приступ «острого живота» напоминает по характеру клинических проявлений желчную колику. В большинстве случаев приступ сопровождается рефлекторной рвотой, в редких случаях – иктеричностью склер и кожных покровов, обесцвеченным стулом. Желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых не свойственно детям с холелитиазом. При их появлении можно предполагать нарушение пассажа желчи, а при одновременном наличии ахоличного кала и темной мочи – механическую желтуху. Приступы типичной желчной колики встречаются у 0,5-0,7% детей с ЖКБ.

Болям предшествуют прием жирной пищи, физическая нагрузка. Ранние боли наблюдаются непосредственно после погрешности в диете, носят приступообразный характер. Они обычно связаны с нарушением пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие сопутствующих аномалий развития, а также нарушений деятельности сфинктеров пищеварительной системы. Поздние боли, напротив, бывают тупыми, ноющими и обусловливаются в основном сопутствующими заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта (гастродуоденит, язвенная болезнь, и др.) 6,7,16,20.

Диспепсическая форма – наиболее частое клиническое проявление ЖКБ в детском возрасте. Разнообразие диспепсических проявлений при ЖКБ можно объяснить особенностями вегетативных дисфункций. Наиболее частые клинические проявления ваготонии у детей с холелитиазом: головная боль, склонность к аллергическим реакциям, мраморность кожи, выраженный сосудистый рисунок, разлитой красный дермографизм, непереносимость душных помещений, укачивание в транспорте, повышенная потливость, синусовая аритмия с тенденцией к брадикардии, тошнота, гипервентиляция, пастозность тканей. Среди симпатикотонических признаков преобладают: бледность и сухость кожи, склонность к тахикардии, белый или розовый дермографизм, сердцебиение, беспокойный сон. Практически у всех детей нарушается деятельность сфинктерного аппарата пищеварительного тракта в виде дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов, которые сочетаются с заболеваниями пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Все это обусловливает разнообразие и неспецифичность диспепсических проявлений у детей с желчнокаменной болезнью. 

Таким образом, клиническая картина желчнокаменной болезни у детей не имеет характерных симптомов, которые наблюдаются у взрослых при обострении калькулезного холецистита 16,19,20.

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы у детей с холелитиазом на стадии сформированных желчных камней в детском возрасте не столь типичны, как у взрослых. Это связано с тем, что наличие конкрементов в желчевыводящих путях у детей не сопровождается острым воспалительным процессом в желчном пузыре, обусловливающим классические симптомы калькулезного холецистита/холангита.

При сборе жалоб необходимо обратить внимание на:

Повышение температуры тела, осветление кала, потемнение мочи, желтуха, кожный зуд в анамнезе характерны для наличия осложнений ЖКБ. При изучении анамнеза необходимо обратить внимание на сочетание ЖКБ с ожирением, сахарным диабетом и др. Следует выяснить наследственную предрасположенность.

2.2 Физикальное обследование

При исследовании больного необходимо оценить общее состояние: общий вид, цвет кожных покровов - бледность, цианоз, желтуха; изменение цвета слизистых оболочек - иктеричность склер.

Особое внимание уделяют исследованию живота, его выбуханию, западению, степени участия брюшной стенки в акте дыхания. Отмечают усиление или появление болей при натуживании живота либо покашливании. При поверхностной пальпации отмечают наличие мышечной защиты зон гиперестезии.

При пальпации органов брюшной полости особое внимание уделяют пальпации печени и желчного пузыря. Перед пальпацией печени определяют ее перкуторные границы, затем исследуют нижний край печени, устанавливают возможное увеличение размеров желчного пузыря, оценивают наличие «точечных» и «пузырных» симптомов (симптом Мерфи).

При этом диагностическая ценность так называемых «точечных» симптомов (Йонаша, Риделя, Ляховицкого, Харитонова и др.) в детском возрасте невелика. Редко выявляются и «пузырные» симптомы Грекова-Ортнера, Кера, Мюсси. Гепатомегалия также не характерна для детей с желчнокаменной болезнью. Умеренное перкуторное увеличение размеров и пальпаторное выступание (на 1-2 см) края печени по правой средней ключичной линии возможно при нарушении оттока желчи 6,7,16

2.3 Лабораторные диагностические исследования

При отсутствии осложнений ЖКБ значительных отклонений от нормы при лабораторных исследованиях не наблюдается. Изменения могут быть обусловлены наличием заболеваний, часто сопутствующих ЖКБ.

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: исследование проводится при первичной диагностике и в случае подозрения на холангит и холедохолитиаз,  в процессе динамического наблюдения частота определяется индивидуально.

Исследование входит в состав анализа крови биохимического общетерапевтического.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: Образование пигментных камней чаще наблюдается при хроническом гемолизе, бактериальной контаминации желчных путей, заболеваниях с поражением подвздошной кишки (в частности, при болезни Крона), кистозном фиброзе (муковисцидозе), циррозе печени, синдроме Жильбера. Исследование проводится при первичной диагностике и в случае подозрения на холангит и холедохолитиаз далее в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально. Исследование входит в состав анализа крови биохимического общетерапевтического.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: Определенное диагностическое значение биохимические показатели могут иметь при уточнении состава желчных камней: в случаях регистрации изменений со стороны липидного комплекса с большей вероятностью конкременты являются холестериновыми; при обнаружении признаков, свидетельствующих в пользу холестаза, чаще определяются билирубиновые конкременты.

Уровень общего холестерина в крови (исследование уровня холестерина в крови) детей с ЖКБ находится на верхней границе возрастных нормативов и/или незначительно превышает её. В большей степени изменяется содержание в крови триглицеридов (исследование уровня триглицеридов в крови). Уровень общих липидов снижается, триглицеридов, напротив, увеличивается. У детей с ЖКБ отмечается увеличение общих липидов, а также липопротеины низкой плотности (ЛПНП) (исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) (исследование уровня липопротеинов в крови). Одновременное повышение уровня триглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот и фосфолипидов свидетельствует о выраженном нарушении метаболизма желчных кислот. Решающее значение для образования конкрементов имеет не столь сам уровень общего холестерина, а дислипопротеинемия – увеличение фракции ЛПНП и ЛПОНП, снижение фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) Дислипидемия и повышение уровня инсулина может буть проявлением метаболического синдрома у детей с ожирением.

Исследование проводится при первичной диагностике и далее, при необходимости,, частота определяется индивидуально.

(УУР – С, УДД – 5)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: Ультразвуковое исследование органов брюшной полости – скрининговый метод для выявления желчных камней в билиарной системе и оценки структуры желчного пузыря. При УЗИ оценивается структура желчного пузыря, его содержимое, наличие конкрементов, размер и содержимое холедоха, состояние поджелудочной железы.

Исследование может проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

При наличии конкрементов функциональные пробы c оценкой сократительной функции желчного пузыря не проводятся в связи с отсутствием диагностической значимости и потенциальной опасностью развития осложнений 38.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: МРХПГ и эндо-УЗИ (Эндосонография панкреатобилиарной зоны)  показаны в том случае, если при УЗИ камни в желчных протоках не выявлены, но есть косвенные признаки холедохолитиаза (расширение диаметра общего желчного протока, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы,  Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови) [^40,41], По показаниям рекомендуется проведение динамической гепатобилисцинтиграфии – определение функциональной способности печени, желчного пузыря и сфинктеров желчевыводящей системы при обструкции пузырного протока с целью диагностики «отключенного» желчного пузыря.4,6,7,9,10,16,20,29.  

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: Диагностический алгоритм у детей с холелитиазом представлен комплексом интраскопических исследований, дополняющих по информативности друг друга. Для выбора терапевтической тактики, при необходимости, возможно выполнение всех трех исследований.

(УУР – С, УДД – 4)

2.5 Иные диагностические исследования

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: хотя обзорная рентгенограмма брюшной полости рутинно не применяется для диагностики ЖКБ, данное исследование  также может выявить рентгенконтрастные конкременты в области правого подреберья.

Считается, что большая или меньшая контрастность камня зависит от содержания в нем кальция. Преимущественно холестериновые камни либо вовсе не видны на обзорном снимке, либо визуализируются в виде размытой, нечеткой тени. Камни, содержащие билирубинат кальция, и камни смешанного (холестерино-пигментно-известкового) состава, напротив, хорошо видны на рентгенограмме.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: Компьютерная томография позволяет визуализировать даже мелкие конкременты (преимущественно кальциевые) диаметром до 1–2 мм. Однако, «мягкие» конкременты, не содержащие кальция, визуализируются только после введения контрастного вещества средства. При размере конкремента более 5 мм возможно описание его структуры. Более информативным методом обследования является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с внутривенным контрастированием – один из наиболее точных методов визуализации. Показана для уточнения характера поражения стенки желчного пузыря и ее взаимоотношения с окружающими органами с целью исключения опухолевого процесса.

2.5.1 Дифференциальная диагностика

Холелитиаз дифференцируют с эзофагитом, гастритом, гастродуоденитом, хроническим панкреатитом, хронической дуоденальной непроходимостью и др.

Особые трудности представляют случаи, когда дети поступают с картиной «острого» живота. Тогда холелитиаз дифференцируют с острым аппендицитом, ущемлением грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с заворотом кишечника, кишечной непроходимостью, а у девочек – с гинекологическими заболеваниями (аднексит, перекрут кисты яичника и др.).

Дифференциально-диагностический поиск проводят с заболеваниями мочевыводящей системы (пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь и др.), а также с объемными процессами органов брюшной полости и забрюшинного пространства, в том числе, злокачественными 6,7,16.

В связи с тем, что у детей холелитиаз может быть одним из проявлений врожденной, наследственной патологии или инфекционных/паразитарных заболеваний, может возникнуть необходимость в проведении дополнительные обследования для уточнения причины ЖКБ. В частности, это могут быть гемолитическая анемия, паразитарные и бактериальные инфекции, а также различные генетические заболевания, такие как холелитиаз, связанный с низким содержанием фосфолипидов (LPAC) (дефицит ABCB4), синдром Кароли, синдром Жильбера, кистозный фиброз (муковисцидоз) и миотоническая дистрофия.

3. Лечение

Тактика ведения пациентов с ЖКБ должна быть дифференцирована в зависимости от наличия или отсутствия симптомов. Существуют два основных подхода к лечению ЖКБ у детей: хирургическое и консервативное. Хирургическое лечение показано детям с характерными симптомами и/или осложнениями ЖКБ. В случае бессимптомного течения ЖКБ возможна выжидательная тактика (наблюдение) или консервативное лечение (если камни являются нерентгеноконтрастными). Консервативная терапия направлена на купирование болевого синдрома и растворение камней. Медикаментозное лечение может быть назначено в случае отказа от хирургического лечения или при наличии противопоказаний к проведению оперативного вмешательства 43,44.

Консервативная терапия направлена на купирование болевого синдрома и растворение камней.

3.1 Консервативное лечение

Цель консервативного лечения – растворение камней, снижение риска осложнений ЖКБ и купирование болевого синдрома.

При обострении ЖКБ показана госпитализация.

Купирование болевого синдрома

(УУР – В, УДД – 1)

Комментарий: По данным мета-анализа, у взрослых пациентов с билиарной коликой и холециститом анальгетический эффект НПВП и ДАА выше, чем у препаратов, обладающих спазмолитическим действием и сравним с опиоидами (наркотическими анальгетиками) 45. «Стандартные» НПВП (неселективные) и ДАА имеют возрастные ограничения: кеторолак** не применяется до 16 лет; индометацин разрешен с 14 лет; диклофенак** разрешен с 6 лет; ибупрофен**: с 3-х месяцев в форме суспензии и ректально, с 6 лет в таблетках; парацетамол** может быть назначен в любом возрасте.

(УУР – С, УДД – 5)

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий:  Основными ЛС для купирования приступов острых болей в животе при ЖКБ являются препараты, обладающие спазмолитическим действием. Целесообразно применение данных ЛС (с коротким периодом достижения максимально действующей концентрации в сыворотке): по АТХ-классификации - препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта - другие синтетические холиноблокаторы  ( (гиосцина бутилбромид – старше 12 лет, платифиллин** детям старше 5 лет) и папаверин и его производные (фосфодиэстеразы ингибиторов для парентерального введения) (дротаверин**, детям с 5 лет)

Литолитические препараты

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарий: Назначение литолитических препаратов оправдано только при наличии холестериновых камней и сохраненной функции желчного пузыря 38,50.

Перед назначением литолитической терапии следует проинфомрировать пациента и родителей (опекунов), что даже при правильном отборе пациентов успех лечения достигается всего в 7,2% - 30,8% случаев 43,51. После растворения камней требуется длительная противорецидивная терапия38.

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарий: Для достижения успеха литолитической терапии рекомендовано соблюдать ряд обязательных условий:

УДХК** не действует на ГМГ-КоА-редуктазу, а вызывает образование жидкой кристаллической мезофазы на поверхности конкрементов в желчном пузыре. Эти жидкие кристаллы постепенно отделяются от поверхности камня и затем рассеиваются в растворе.
  1. медленный темп растворения камней (примерно 1 мм в месяц) 53;
  2. растворение крупных камней происходит изнутри (при этом наружная оболочка, содержащая кальций, и диаметр камня могут сохраняться достаточно долго). В этом случае камень может «исчезнуть», как только его наружная оболочка дезинтегрируется 38.

(УУР – С, УДД – 5)

Диетотерапия

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: дробный прием пищи способствует нормализации давления в двенадцатиперстной кишке, стимулирует и регулирует билиарную моторику, улучшает опорожнение желчного пузыря 20.

Из рациона исключаются газированная вода, копченые и жареные блюда, приправы, так как они могут вызвать спазм сфинктера Одди.

3.2 Хирургическое лечение

Детям с ЖКБ при наличии характерных симптомов и/или осложнений (холецистит, холедохолитиаз, холангит, панкреатит) показано хирургическое лечение 20,40,44,49.

Каждые 10 дней отсрочки проведения хирургического лечения повышает риск рецидива симптомов и осложнений (холедохолитиаз и панкреатит) на 5% (p = 0,0004) 49.

Тактика ведения пациентов и показания к оперативному лечению решаются совместно с врачом-детским хирургом. При этом предпочтение в выборе хирургического лечения следует отдавать малоинвазивным методам 21.

Тайминг для проведения холецистэктомии у детей с симптомным течением ЖКБ завиcит от наличия или отсутствия осложнений. В настоящее время отсутствуют четкие критерии для выбора времени проведения холецистэктомии у детей 36.

(УУР – С, УДД-5)

Комментарий:

Отсутствие расширения общего желчного протока при нормальных показателях печеночной панели с высокой вероятностью исключает наличие холедохолитиаза.58,59

Комментарий: чувствительность УЗИ с целью выявления камней в общем желчном протоке ниже, чем в желчном пузыре и составляет около 73%-80%, если выполняется опытным специалистом 57,60. Если при проведении УЗИ остаются сомнения в наличии/отсутствии холедохолитиаза, целесообразно проведение МРХПГ или эндо-УЗИ). МРХПГ и эндо-УЗИ не всегда доступны и существенно дороже. Чувствительность этих методов диагностики составляет 93% и 95%, а специфичность 96% и 97% соответственно 61.

(УУР – С, УДД – 4)

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: выбор метода декомпрессии зависит от опыта хирурга и эндоскописта, а также от наличия соответствующего оборудования. По возможности, предпочтение следует отдавать эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) (ретроградной холангиопанереатографии (эндоскопической)) с проведением сфинктеротомии. При отсутствии возможности проведения ЭРХПГ проводится хирургическое вмешательство 41. При наличии холангита, ЭРХПГ следует провести в течение 72 часов после постановки диагноза. При тяжелом течении – в течение 12 часов 32,39.

Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» содержит следующие услуги: Ретроградная холангиопанкреатография, Трансдуоденальная папиллосфинктеротомия, Эндоскопическая антеградная папиллосфинктеротомия, Эндоскопическая ретроградная папиллосфинктеротомия, Эндоскопическая атипичная папиллосфинктеротомия, Эндоскопическая литоэкстракция из холедоха, Разрез желчных протоков для устранения закупорки, Холедохолитотомия с использованием видеоэндоскопических технологий, Наружное дренирование желчных протоков, Наружное дренирование желчных протоков под контролем ультразвукового исследования, Эндохирургическое чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков, Рентгенохирургическое чрескожное наружное дренирование желчных протоков печени, Наложение циркулярного шва общего печеночно-желчного протока, Пластика желчного протока.

(УУР – С, УДД – 5)

4. Реабилитация

Выделяют 3 этапа восстановительного лечения: клинический, амбулаторно-поликлинический, санаторный. Методы немедикаментозного лечения предусматривают комплексное использование различных лечебных методик, среди которых важное место отводится лечебно-охранительному режиму, диетотерапии, также могут быть рассмотрены преформированные физические факторы, санаторно-курортное лечение (включая бальнео-, климатолечение), лечебная физкультура (ЛФК) или кинезитерапия, рефлексотерапия, методы психокоррекции. Данные методы имеют незначительную доказательную базу. Назначение методик осуществляется специалистом по физиотерапии. 6,7,16.

Применение физических факторов, санаторно-курортного лечения, лечебной физкультуры, массажа или кинезитерапии, психокоррекции возможно рассмотреть после успешной литолитической терапии, при бессимптомном течении, должно быть осторожным, при часто рецидивирующем течении хронического калькулезного холецистита противопоказано.

Лечебная физкультура (ЛФК) и медицинский массаж

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: физическая активность способствует также нормализации массы тела, что также является профилактикой ЖКБ. 29

Психотерапия

(УУР – С, УДД – 5).

Комментарии: Варианты методик лечения: музыкотерапия, нейролингвистическое программирование, биологическая обратная связь (БОС) и др.

4.1 Реабилитация детей, перенесших холецистэктомию

Принципами реабилитации в постоперационный период являются мероприятия, направленные на:

(УУР – С, УДД – 4)

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Профилактика фокусируется на уменьшении перцентиля ЛПНП и триглицеридов и повышении перцентиля ЛПВП, что обычно достигается изменениями образа жизни, прежде всего соблюдением диеты (диета при заболеваниях печени и желчевыводящих путей), оптимальной физической активностью, применяется медикаментозное литолитическое лечение.

Различают профилактику первичную, вторичную и третичную.

Под первичной профилактикой понимается формирование и сохранение так называемого здорового образа жизни. Борьба за грудное вскармливание, сбалансированное питание для детей старшего возраста. Большое значение придается растительным или пищевым волокнам, которые рассматриваются как естественные энтеросорбенты. Важное значение имеют другие факторы – строгое соблюдение санитарно-гигиенических правил, т.н. проблема грязных рук, приводящая к повышению риска болезней органов пищеварения. Целесообразность и необходимость создания для детей адекватных условий в семье и школе обусловливается тем, что у больных с холелитиазом, как и при других гастроэнтерологических заболеваниях, часто выявляются нейровегетативные изменения и психоэмоциональные нарушения.

Вторичная профилактика предусматривает использование таких мер и способов, которые позволили бы обнаружить ЖКБ на ранних стадиях, т.е. выявление факторов риска образования желчных камней: наследственная отягощенность, нарушения обменных процессов, аномалий развития желчных путей и др.

Третичная профилактика направлена на предотвращение ухудшения заболевания после его выявления. Комплекс мероприятий обусловливается характером болезни. Например, наличие у пациента с холелитиазом вирусного гепатита требует коррекции терапевтической тактики с применением  противовирусных препаратов.

5.2 Ведение пациентов

Первичная диагностика и подбор терапии при желчнокаменной болезни у детей может осуществляться как в амбулаторно-поликлинических условиях, так и в условиях специализированного гастроэнтерологического стационара или отделения (или педиатрического отделения с наличием соответствующих специалистов) (пациенты с нетяжелым течением могут быть госпитализированы и в дневной стационар).

В амбулаторно-поликлинических условиях при подозрении или в случае выявления желчнокаменной болезни врачи-педиатры участковые должны направлять пациентов на консультацию к врачу-гастроэнтерологу.

Частота визитов пациента с ЖКБ устанавливается индивидуально в зависимости от клинического течения и динамики заболевания. В среднем контрольные осмотры детей с холелитиазом должны проводиться в среднем 1 раз в 6-12 месяцев (по показаниям - чаще), с ультразвуковым исследованием органов брюшной полости (комплексным), анализом крови биохимическим общетерапевтическим. При необходимости корректируется терапия.

В случае ведения пациента, перенесшего холецистэктомию, диспансерное наблюдение осуществляется в течение 2 лет с ежеквартальным ультразвуковым исследованием органов брюшной полости (комплексным), при необходимости, анализом крови биохимическим общетерапевтическим. При необходимости корректируется терапия.

Дети и подростки с ЖКБ находятся под наблюдением в III группе здоровья (Приложение Г). До выполнения оперативного вмешательства наблюдаются 1 раз в 3-6 мес.: врачом-педиатром, врачом-гастроэнтерологом; выполняются УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и, при необходимости, анализ крови биохимический общетерапевтический.

Во всех случаях следует помнить о возрастных особенностях ЖКБ. При бессимптомном камненосительстве до 3 лет и в подростковом возрасте следует отдать предпочтение медикаментозной терапии, хирургическое лечение выполнять только при наличии рецидивирующего болевого синдрома.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Осложнения

При неадекватной терапии желчнокаменной болезни или длительном отсутствии медикаментозного лечения, а также несвоевременном оказании специализированной помощи, возможно проявление таких осложнений, как вклинение конкремента, закупорка общего желчного протока, острый холецистит, панкреатит, свищ желчного пузыря, желтуха обструктивного типа, перитонит и перфорация.

7.2 Исходы и прогноз

Зависят от возраста ребенка, длительности заболевания и причины возникновения желчных камней. У младенцев и детей раннего возраста холестериновые камни быстро растворяются и практически не дают рецидивов камнеобразования. Билирубиновые конкременты, обусловленные гемолитической желтухой, врожденными пороками сердца, гипопаратиреозом, практически не растворяются. Прогноз осложняется в этих случаях необходимостью оперативного вмешательства на фоне тяжелого основного заболевания. В случаях успешного литолиза желчных камней и лапароскопической холецистэктомии рецидивы камнеобразования бывают редко. Не формируется развитие постхолецистэктомического синдрома. Дети ведут обычный образ жизни, возвращаются к занятиям спортом. Им показан активный образ жизни. Все это улучшает прогноз. В подростковом возрасте, как правило, успешным является медикаментозное лечение 6,7,16.

Особое внимание следует уделять бессимптомному камненосительству. Наблюдение за детьми показало, что в течение от 2 до 5 лет клиническая картина ЖКБ меняется: появляются тупые ноющие боли в животе, затем присоединяются диспепсические расстройства в виде изжоги, тошноты запоров, метеоризма; у некоторых детей – приступообразные боли. Иными словами, бессимптомное камненосительство − это не что иное, как латентное течение ЖКБ, рано или поздно сопровождающееся манифестацией болей. Прогноз при бессимптомном камненосительстве зависит от качества диспансерного наблюдения за больным, соблюдения декретированых сроков контроля у врача-педиатра или врача-гастроэнтеролога 6,7,16.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 - Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Таблица 2 - Критерии качества оказания медицинской помощи.

№ Критерий Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций
  Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости комплексное C 5
       
  Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови,  Исследование уровня холестерина в крови) при диагностике С 5
  Выполнено назначение диеты и даны рекомендации по уровню физической активности С 5
  Проведена терапия урсодезоксихолевой кислотой** длительно (при наличии холестериновых камней и отсутствии показаний к хирургическому лечению) С 4
  Выполнена оценка динамики клинического течения (консультация врача-гастроэнтеролога и/или врача-педиатра) 1 раз в 6-12 месяцев С 1
  Выполнена оценка динамики ультразвукового исследования брюшной полости (комплексного) при диагностике и далее не реже 1 раза в 12 месяцев С 5
  Выполнена холецистэктомия (при наличии показаний) С 5

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А. академик РАН, д.м.н., почетный Президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, главный внештатный специалист педиатр Минздрава России, профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Намазова-Баранова Л.С., академик РАН, профессор, д.м.н., Президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

Подкаменев А.В. - д.м.н., Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, доцент/проф. кафедры хирургических болезней детского возраста им. академика Г.А. Баирова, главный внештатный специалист – детский хирург Минздрава России

Аверкина Н.А. – к.м.н., главный специалист ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, врач-гастроэнтеролог

Вишнёва Е.А., д.м.н., заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Минобрнауки по научной работе, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России

Волынец Г.В., д.м.н., член Союза педиатров России (участие в исходной версии документа)

Горелов А.В. член-корр. РАН, профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора д.м.н., профессор кафедры детских болезней ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Гундобина О.С. к.м.н, в.н.с., врач-гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН член Союза педиатров России

Ефименко Н.В. д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по научной работе – руководитель Пятигорского научно-исследовательского института курортологии  ФФГБУ СКФНКЦ ФМБА России г. Пятигорск

Залихин Д.В., к.м.н., врач-детский хирург отделения неотложной и гнойной хирургии ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», член ассоциации детских хирургов России

Кайтукова Е.В. кандидат медицинских наук, главный врач НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России член Союза педиатров России

Комарова Е.В. доктор медицинских наук, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, врач-гастроэнтеролог, член Союза педиатров России

Потапов А.С., д.м.н., профессор, член Союза педиатров России (участие в исходной версии документа)

Разумовский А.Ю. - член-корр. РАН, д.м.н., проф., заведующий кафедрой детской хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России), член ассоциации детских хирургов России

Ревуненков Г.В. – к.м.н., в.н.с., руководитель отдела инновационных диагностических методов исследования, врач ультразвуковой диагностики НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, член Союза педиатров России.

Сичинава И.В., доктор медицинских наук, доцент по кафедре,  профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), член Союза педиатров России

Смирнов А.Н., проф. д.м.н. Заведующий отделением неотложной и гнойной хирургии, врач-детский хирург ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», профессор кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член ассоциации детских хирургов России

Сурков А.Н.  доктор медицинских наук, заведующий гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой, главный научный сотрудник лаборатории научных основ детской гастроэнтерологии и гепатологии НИИ Педиатрии им. Г.Н. Сперанского, профессор кафедры педиатрии и общественного здоровья Института подготовки медициснких кадров ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, член Союза педиатров России

Ткаченко М.А., к.м.н., педиатр, гастроэнтеролог, главный внештатный гастроэнтеролог Комитета по Здравоохранению Ленинградской области, доцент кафедры поликлинической педиатрии имени академика А.Ф. Тура Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Харитонова Л.А, д.м.н., профессор (участие в исходной версии документа)

Холостова В.В., д.м.н., врач-детский хирург отделения неотложной и гнойной хирургии ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», член ассоциации детских хирургов России

Юдина Т.М., к.м.н., член Союза педиатров России (участие в исходной версии документа)

Яблокова Екатерина Александровна кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) член Союза педиатров России

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Врачи-педиатры
Врачи-гастроэнтерологи
Врачи общей практики (семейные врачи)
Врачи-хирурги
Врачи-детские хирурги
Врачи ультразвуковой диагностики
Студенты медицинских ВУЗов, обучающиеся в ординатуре и аспирантуре

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД Расшифровка
1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4 Несравнительные исследования, описание клинического случая
5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД Расшифровка
1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка
A Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина  поиска - 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике  не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций на основании соответствующих уровней доказательств приводятся при изложении текста рекомендаций.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: 1) Об утверждении порядка оказания педиатрической помощи (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации N 366н от 16 апреля 2012 г.)

3)  «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гастроэнтерология»;  приказ Минздрава России от 12 ноября 2012 г. № 906н

4) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «детская хирургия» приказ Минздрава России от 31 октября 2012 г. № 562н Информация о лекарственных препаратах: https://grls.rosminzdrav.ru/

Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации:

  1. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011 г., № 48, ст. 6724);

  2. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);

  3. Приказ МЗ РФ от 20 декабря 2012г. № 1183н Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников.

  4. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

  5. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

  6. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации», Приказ Минздрава России от 23.06.2020 № 617н.

  7. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

  8. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 27 августа 2019 г. n 585н "О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы" (вступает в силу с 1 января 2020 года);

  9. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. № 4н

«Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения»

Приложение А3.1 Примеры диагнозов

Приложение А3.2  Расшифровка примечаний

** – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2021 год (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р, от 23 ноября 2020 г. № 3073-р)

# - применение off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет;

Приложение В. Информация для пациентов

Желчнокаменная болезнь - представляет собой образование в желчном пузыре или близлежащих желчных протоках твёрдых отложений холестерина или солей кальция (желчных камней).

У детей обычно наличие камней не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Однако у некоторых пациентов возникают такие симптомы как: тошнота и интенсивные непрекращающиеся боли в верхней средней и верхней правой частях живота. В некоторых случаях выраженная боль может возникать приступообразно и сопровождаться подъемом температуры.

Желчнокаменная болезнь относится к числу наиболее распространённых заболеваний. В среднем на планете каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина имеют камни в желчном пузыре. Образование желчных камней происходит при нарушении химического равновесия компонентов желчи, что приводит к формированию в ней на начальном этапе мелких твёрдых частиц («хлопьев»), из которых в дальнейшем формируются более крупные желчные камни. Желчные камни могут быть различного размера, они могут быть округлыми и гладкими или же неправильной формы с множеством граней. Количество камней также различно - от одного до сотен. Различают также холестериновые камни и пигментные камни (при состояниях с повышением уровня билирубина.

К осложнениям желчнокаменной болезни относятся: закупорка желчным камнем пузырного или общего желчного протока, острое и хроническое воспаление желчного пузыря, острый воспаление поджелудочной железы, вызванное закупоркой протока поджелудочной железы, воспаление желчных путей.

Многие желчные камни, особенно те, которые не вызывают появление симптомов, обнаруживаются случайно при проведении диагностических процедур, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию, назначаемых по другому поводу. При возникновении подозрений на наличие желчных камней врач может назначить дополнительное обследование, которое обычно включает: исследование крови клиническое и биохимическое, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, по показаниям -компьютерную томографию и другие при клинической необходимости.

Наличие камней в желчном пузыре, не сопровождаемых симптомами «острого живота», не требует немедленного хирургического вмешательства. Показано проведение лечения, основным из методов которого у детей является медикаментозное растворение желчных камней. Данное лечение может быть достаточно длительным (до 2-х лет). В течение первых 5 лет после успешного растворения конкрементов частота рецидивов составляет приблизительно 10% в год, затем данный показатель начинает постепенно снижаться.

Однако успешное растворение камней  не способно полностью предотвратить рецидивы камнеобразования. Для контроля за процессом камнеобразования необходимо проведение периодически контрольных УЗИ после окончания лечения.

Список литературы

  1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Левина Е.Е. Болезни желчевыводящей системы у детей//Учебное пособие. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ. – 2006. – 60с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  2. Детская гастроэнтерология. Под редакцией проф. Шабалова Н.П./Москва, МЕДпресс, 2011, С.240-249  ↩ ↩ ↩ ↩

  3. Детские болезни. Учебник под редакцией Володина Н.Н., Мухиной Ю.Г Том 2. Гастроэнтерология/Москва, Изд-во «Династия», 2011, С. 144-146  ↩ ↩ ↩

  4. Желчнокаменная болезнь. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. Под редакцией акад. РАН проф. Ивашкина В.Т., проф. Баранской Е.К / Москва – 2015. – 37с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  5. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Харитонова Л.А. Детские болезни. Учебник. Том 1//М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2013,  С. 600-607  ↩

  6. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Билиарная патология у детей. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. – 376 с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  7. Запруднов А.М., Харитонова Л.А. Заболевания билиарного тракта у детей. / Учебное пособие для врачей-педиатров. – М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2009. – 40с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  8. Запруднов А.М., Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Богомаз Л.В. Фармакотерапия в педиатрии //Учебно-методическое пособие. – М.: ГОУ ВПО «РГМУ», 2007. – 47с.  ↩

  9. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Пыков М.И. и др. Современные методы диагностики функциональных нарушений билиарного тракта/ Учебное пособие. – М.: ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, 2008. - 23с.  ↩ ↩ ↩

  10. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Холепатии у детей и подростков// Руководство для врача. – М.: Медпрактика, 2003. – 67 с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  11. Лесиовская Е.Е. , Пастушенков Л.В. «Фармакотерапия с основами фитотерапии» М.: ГЕОТАР-МЕД, 2003. – 592с  ↩

  12. Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. Патофизиология, диагностика и лечебные подходы. /Москва, 2004, 23с.  ↩

  13. Педиатрия: национальное руководство в 2 т. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 – Т. 1, С. 816-822.  ↩ ↩

  14. Потапов А.С. Дисфункция билиарного тракта у детей. / Москва, «АдамантЪ», 2007. - 28с.  ↩ ↩

  15. Урсова Н.И. Современные технологии в диагностике и лечении дисфункциональных расстройств билиарного тракта у детей. // Учебное пособие. – М.: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. – 2003. – 39с.  ↩

  16. Харитонова Л.А., Запруднов А.М. Желчнокаменная болезнь у детей / Учебное пособие по педиатрии для врачей первичного звена здравоохранения. – М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2008. – 56с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  17. Харитонова Л.А., Запруднов А.М., Богомаз Л.В. Рациональная фармакотерапия желчнокаменной болезни у детей / Учебное пособие для врачей-педиатров. – М.: ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, 2015. – 42с.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  18. ^Frybova B., ^Drabek J., ^Lochmannova J., ^Douda L., ^Hlava S., ^Zemkova D., et. al. Cholelithiasis and choledocholithiasis in children; risk factors for development. ^PLoS ONE. 2018; 13(5):e0196475.  ↩ ↩

  19. Jeanty C., Derderian S. C., Courtier J., Hirose S. Clinical management of infantile cholelithiasis, J Pediatr Surg. 2015; 50(8):1289–92.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  20. European Association for the Study of the Liver (EASL). Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016 Jul;65(1):146-181. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  21. Jaruvongvanich V, Sanguankeo A, Upala S. Significant association between gallstone disease and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Digestive diseases and sciences. 61.8 (2016): 2389–2396.  ↩ ↩ ↩

  22. Kaechele V., Wabitsch M., Thiere D., Kessler A. L., Haenle M. M., Mayer H, et al. Prevalence of gallbladder stone disease in obese children and adolescents: influence of the degree of obesity, sex, and pubertal development. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jan; 42(1):66–70.  ↩

  23. Koebnick C, Smith N, Black MH, Porter AH., Richie BA, Hudson S, et al: Pediatric obesity and gallstone disease: results from a cross-sectional study of over 510,000 youth. J Pediatr Gastroenterol Nutr.,2012: 5(3): 328.  ↩

  24. Fradin K, Racine AD, Belamarich PF. Obesity and symptomatic cholelithiasis in childhood: epidemiologic and case-control evidence for a strong relation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014: 58(1): 102–106.  ↩

  25. Balanescu RN, Balanescu L., Dragan G., Moga A., et. al. Biliary lithiasis with choledocolithiasis in children. Chirurgia (Bucur). 2015;110(6): 559–561.  ↩

  26. Виноградова И.С. Клинико-функциональная характеристика начальной стадии желчнокаменной болезни у детей. Автореф. канд. мед. наук. Иваново, 2014.  ↩ ↩ ↩

  27. Н.Б. Думова, В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова, Е.В. Редозубов. Желчнокаменная болезнь у детей: современные представления, варианты терапии и профилактика. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008; №1: 25-30.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  28. С.А. Алексеенко, Е.В. Быстровская, О.С. Васнев, Я.М. Вахрушев, В.А. Галкин и др. Рекомендации научного общества гастроэнтерологов России по диагностике и лечению желчнокаменной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; №4:114-123.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  29. Gutt C, Jenssen C, Barreiros AP, et al. [^Updated S3-Guideline for Prophylaxis, Diagnosis and Treatment of Gallstones. German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and German Society for Surgery of the Alimentary Tract (DGAV) - AWMF Registry 021/008]: Z Gastroenterol. 2018 Aug;56(8):912-966. German.  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  30. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Потапова Е.А. Желчнокаменная болезнь у детей с ожирением. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология; 2012;1:28-33  ↩

  31. Потапова Е. А., Харитонова Л. А. Дислипидемии у детей с холелитиазом как маркер формирования метаболического синдрома Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 101 (1):35-37  ↩

  32. Gallstones (Cholelithiasis) Updated: Apr 01, 2019 Douglas M Heuman, Anastasios A Mihas, BS Anand, MD  (https://emedicine.medscape.com/article/175667-overview)  ↩ ↩ ↩ ↩

  33. Author: Peter A D Steel, MBBS, MA; Chief Editor: Barry E Brenner, MD, PhD, FACEP  Acute Cholecystitis and Biliary Colic Updated: Jan 18, 2017 (https://emedicine.medscape.com/article/1950020-overview)  ↩

  34. Alhawsawi ZM, Alshenqeti AM, Alqarafi AM, Alhussayen LK, Turkistani WA. Cholelithiasis in patients with paediatric sickle cell anaemia in a Saudi hospital. J Taibah Univ Med Sci. 2019 Apr 2;14(2):187-192. doi: 10.1016/j.jtumed.2019.02.007  ↩

  35. Cholecystitis and Cholelithiasis (https://nursing.unboundmedicine.com/nursingcentral/view/Diseases-and-Disorders/73556/all/Cholecystitis_and_Cholelithiasis)  ↩

  36. Diez S, Müller H, Weiss C, Schellerer V, Besendörfer M. Cholelithiasis and cholecystitis in children and adolescents: Does this increasing diagnosis require a common guideline for pediatricians and pediatric surgeons? BMC Gastroenterol. 2021 Apr 21;21(1):186  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  37. Харитонова Л.А. Место холеспазмолитиков в консервативной терапии заболеваний билиарного тракта у детей Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. № 1 (173):111-120  ↩ ↩ ↩

  38. Zakko S.F., Afdhal N.H. Approach to the management of gallstones. UpToDate, Sep. 2020 (https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-management-of-gallstones)  ↩ ↩ ↩ ↩ ↩

  39. Kiriyama S, Kozaka K, Takada T et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018; 25: 17 – 30  ↩ ↩

  40. Tazuma S, Unno M, Igarashi Y, Inui K, Uchiyama K, Kai M, Tsuyuguchi T, Maguchi H, Mori T, Yamaguchi K, Ryozawa S, Nimura Y, Fujita N, Kubota K, Shoda J, Tabata M, Mine T, Sugano K, Watanabe M, Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for cholelithiasis 2016. J Gastroenterol. 2017 Mar;52(3):276-300. doi: 10.1007/s00535-016-1289-7. Epub 2016 Dec 10. PMID: 27942871,  ↩

  41. Manes G, Paspatis G, Aabakken L, Anderloni A, Arvanitakis M, Ah-Soune P, Barthet M, Domagk D, Dumonceau JM, Gigot JF, Hritz I, Karamanolis G, Laghi A, Mariani A, Paraskeva K, Pohl J, Ponchon T, Swahn F, Ter Steege RWF, Tringali A, Vezakis A, Williams EJ, van Hooft JE. Endoscopic management of common bile duct stones: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline. Endoscopy. 2019 May;51(5):472-491. doi: 10.1055/a-0862-0346. Epub 2019 Apr 3. PMID: 30943551  ↩ ↩

  42. Pollak R, Reyes HM, Pringle KC. Cholelithiasis in childhood and adolescence. A review. S Afr Med J. 1982 Dec 4;62(24):887-9. PMID: 7147125  ↩

  43. Della Corte C, Falchetti D, Nebbia G, Calacoci M, Pastore M, Francavilla R, Marcellini M, Vajro P, Iorio R. Management of cholelithiasis in Italian children: a national multicenter study. World J Gastroenterol. 2008 Mar 7;14(9):1383-8. doi: 10.3748/wjg.14.1383. PMID: 18322952; PMCID: PMC2693686.  ↩ ↩

  44. Tannuri AC, Leal AJ, Velhote MC, Gonlçalves ME, Tannuri U. Management of gallstone disease in children: a new protocol based on the experience of a single center. J Pediatr Surg. 2012 Nov;47(11):2033-8. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2012.06.010. PMID: 23163994  ↩ ↩ ↩

  45. Colli A, Conte D, Valle SD, Sciola V, Fraquelli M. Meta-analysis: nonsteroidal anti-inflammatory drugs in biliary colic. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;35(12):1370-8. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05115.x. Epub 2012 Apr 29. PMID: 22540869  ↩ ↩

  46. Anup Kumar, Jagpreed S. Deed, Bharat Bhasin, Ashok Kumar and Shaji Thomas. Comparison of the effect of diclofenac with hyoscine-N-butylbromide in the symptomatic treatment of acute biliary colic ANZ Journal of Surgery. 2004; 74:573-576  ↩

  47. G. Schmieder, G. Stankov, G. Zerle, S. Schnitzel and K. Brune Observer-blind study with Metamizole versus Tramadol and Butylscopolamine in Acute Biliary Colic Pain. Arzneimittel Forschung 1993; 43(11):1216-1221  ↩

  48. Narang M, Shah D, Akhtar H. Efficacy and Safety of Drotaverine Hydrochloride in Children with Recurrent Abdominal Pain: A Randomized Placebo Controlled Trial. Indian Pediatr. 2015 Oct;52(10):847-51. doi: 10.1007/s13312-015-0730-y. PMID: 26499007  ↩

  49. Sarrami, M., W. Ridley, S. Nightingale, T. Wright and R. Kumar. Adolescent gallstones—need for early intervention in symptomatic idiopathic gallstones Pediatric Surgery International 35 (2019): 569-574.  ↩ ↩ ↩

  50. May GR, Sutherland LR, Shaffer EA. Efficacy of bile acid therapy for gallstone dissolution: a meta-analysis of randomized trials. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:139–148  ↩

  51. Lee YJ, Park YS, Park JH. Cholecystectomy is Feasible in Children with Small-Sized or Large Numbers of Gallstones and in Those with Persistent Symptoms Despite Medical Treatment. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2020 Sep;23(5):430-438. doi: 10.5223/pghn.2020.23.5.430. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32953638; PMCID: PMC7481062.  ↩

  52. Reshetnyak VI. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis. World J Hepatol. 2012 Feb 27;4(2):18-34. doi: 10.4254/wjh.v4.i2.18. PMID: 22400083; PMCID: PMC3295849.  ↩

  53. Senior JR, Johnson MF, DeTurck DM, Bazzoli F, Roda E. In vivo kinetics of radiolucent gallstone dissolution by oral dihydroxy bile acids. Gastroenterology. 1990 Jul;99(1):243-51. doi: 10.1016/0016-5085(90)91254-4. PMID: 2344929  ↩

  54. European Association for the Study of the Liver (EASL). Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016 Jul;65(1):146-181. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005  ↩

  55. Abboud PA, Malet PF, Berlin JA, Staroscik R, Cabana MD, Clarke JR, et al. Predictors of common bile duct stones prior to cholecystectomy: a meta- analysis. Gastrointest Endosc 1996;44:450–455  ↩

  56. Broderick A., Sweeney B.T. Gallbladder disease. In: Pediatric Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Forth edition, 2004. P. 1551-1565  ↩

  57. Gurusamy KS, Giljaca V, Takwoingi Y et al. Ultrasound versus liver function tests for diagnosis of common bile duct stones. Cochrane Database Syst Rev 2015: CD011548  ↩ ↩

  58. Sharara AI, Mansour NM, El-Hakam M, Ghaith O, El Halabi M. Duration of pain is correlated with elevation in liver function tests in patients with symptomatic choledocholithiasis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8: 1077–1082.  ↩

  59. Yang MH, Chen TH, Wang SE, Tsai YF, Su CH, Wu CW, et al. Biochemical predictors for absence of common bile duct stones in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 2008;22:1620–1624  ↩

  60. Rickes S, Treiber G, Monkemuller K, Peitz U, Csepregi A, Kahl S, et al. Impact of the operator’s experience on value of high-resolution transabdominal ultrasound in the diagnosis of choledocholithiasis: a prospective compar- ison using endoscopic retrograde cholangiography as the gold standard. Scand J Gastroenterol 2006;41:838–843  ↩

  61. Giljaca V, Gurusamy KS, Takwoingi Y, Higgie D, Poropat G, Stimac D, et al. Endoscopic ultrasound versus magnetic resonance cholangiopancreatography for common bile duct stones. Cochrane Database Syst Rev 2015;2: CD011549  ↩

  62. Cairo SB, Ventro G, Meyers HA, Rothstein DH. Influence of discharge timing and diagnosis on outcomes of pediatric laparoscopic cholecystectomy. Surgery. 2017 Dec;162(6):1304-1313. doi: 10.1016/j.surg.2017.07.029. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29050888  ↩

Политика по обработке персональных данных
Договор оферты
Контакты
Вакансии
© 2007—2024 StatusPraesens
Информационный ресурс StatusPraesens (praesens.ru) и его элементы (фрагменты, проекты, материалы) предназначены для медицинских и фармацевтических работников в соответствии с п.7, 8 ст. 24 ФЗ «О рекламе» от 13.03.2006 №38-ФЗ
Главная страница Календарь мероприятий Субботники МАРС Журнал для акушеров-гинекологов Журнал для педиатров Журнал для неонатологов Книги Информационные бюллетени SPNavigator мобильное приложение для врачей Медицинский контент О компании Контакты