Коралловые рифы диагностики

Опубликовано 21/04/2023 в категории "Журнал StatusPraesens".

Содержание

Коралловые рифы диагностики

Коралловые рифы диагностики

Авторы: Василий Алексеевич Петрухин, засл. врач РФ, докт. мед. наук, проф., директор Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии;
Татьяна Сергеевна Будыкина, докт. мед. наук, руководитель клинико-диагностической лаборатории МОНИИАГ;
Анна Николаевна Баландина, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, ведущий научный сотрудник Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН (Москва)

В практике акушера-гинеколога нередко можно встретить пациенток с последствиями нарушений свёртывания крови. И это не только венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) или кровоточивость, но и «профильные» состояния, связанные с гиперкоагуляцией.

Ряд исследований показывают, что избыточное тромбообразование может быть ассоциировано с невынашиванием беременности, задержкой роста плода (ЗРП) и бесплодием. В случае выявления нарушений гемостаза таким пациенткам нужны консультация гематолога и дальнейшее ведение пациентки совместно с ним.

Первая задача мониторинга гемостаза в акушерстве и гинекологии — оценка вероятности состояний, представляющих прямую угрозу для жизни и здоровья женщины. Как наилучшим образом оценить риск ВТЭО у конкретной пациентки? Существует два основных подхода, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки.

Первая задача мониторинга гемостаза в акушерстве и гинекологии — оценка вероятности прямых угроз для жизни и здоровья женщины.

Более распространён подход, основанный на оценке анамнестических данных с подсчётом баллов и определении итогового риска. Например, для ВТЭО уже более 30 лет используют известную шкалу Каприни, претерпевшую некоторые модификации. Этот способ апеллирует к результатам популяционных исследований и в целом обеспечивает верную картину при минимальных затратах на его реализацию. Однако у него есть важный недостаток: в ряде случаев риски могут быть недооценены — в реальности количество факторов, влияющих на гемостаз конкретной пациентки, намного больше того ограниченного списка, который используют для подсчёта баллов. Тем не менее именно подсчёт баллов — единственный регламентированный отечественными клиническими рекомендациями инструмент, позволяющий решить вопрос о назначении профилактики ВТЭО 1.

Ещё один способ оценки риска — лабораторное исследование крови для определения реального статуса системы гемостаза. Этот подход отражает индивидуальные особенности пациентки, но более сложен в практической реализации, поскольку требует назначения адекватных анализов и их грамотной интерпретации. Итак, насколько эффективна, информативна и значима для клинической практики реализация этого подхода?

Гиперкоагуляционные состояния в акушерстве и гинекологии

В акушерстве и гинекологии гиперкоагуляционные состояния гемостаза играют значимую роль в патогенезе таких нарушений, как:

ВТЭО в гравидарном и послеродовом периоде;

ВТЭО при гормональной терапии, в том числе при приёме комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

По некоторым данным, они вносят вклад и в возникновение таких состояний, как:

привычное невынашивание беременности;

ЗРП;

неудачи в циклах ЭКО.

Рассмотрим эти состояния подробнее. Адаптация системы гемостаза во время беременности и после родов затрагивает и тромбоцитарное, и плазменное звено. У здоровых женщин она носит сбалансированный характер, не приводит к реальному тромбообразованию и не сопровождается повышением рисков ВТЭО.

Адаптация системы гемостаза во время беременности затрагивает и тромбоцитарное, и плазменное звено. У здоровых женщин она носит сбалансированный характер и не ведёт к повышению рисков ВТЭО.

Эти прокоагулянтные процессы защищают мать от кровотечения во время родов. Они необходимы для обеспечения тромбообразования на плацентарной площадке, иначе женщина будет терять 500 мл крови в минуту.

С другой стороны, гемохориальный тип плацентации предрасполагает женщин к ВТЭО и другим нарушениям гемостаза во время беременности и в послеродовом периоде 2. Выраженные прокоагулянтные изменения затрагивают как тромбоциты, так и плазму крови. Они начинаются на ранних сроках беременности и нарастают по мере прогрессирования гестации.

Клинической иллюстрацией этих «весов гемостаза» служит то, что относительный риск ВТЭО у беременных выше в 4–4,5 раза, а в первые 6 нед после родов он возрастает в 22 (!) раза. Высокая частота ВТЭО у беременных и родильниц отражает не только особенности гемостаза во время беременности, но и большую когорту женщин, имеющих факторы риска — многочисленные анамнестические и клинические особенности.

Некоторые осложнения во время беременности и родов, такие как преэклампсия (ПЭ), HELLP-синдром (Н — Hemolysis [гемолиз]; ЕL — Elеvated Liver enzymes [повышение активности ферментов печени]; LP — Lоw Plаtelet соunt [тромбоцитопения]), антифосфолипидный синдром, существенно повышают риск ВТЭО, как и кесарево сечение.

Использование КОК (особенно на старте приёма) повышает риск ВТЭО в 2,9–4,3 раза по сравнению с таковым для женщин, не получавших гормональную терапию 3. Он зависит как от типа прогестагена, так и от вида и дозы эстрогенного компонента. Стоит отметить, что в комбинации с дополнительными факторами угроза может возрастать многократно: курение дополнительно увеличивает риски в 8,8 раза, ожирение — в 10–24 раза, длительные поездки — в 14–20 раз⁴.

Ряд исследований уверенно демонстрирует наличие связи прокоагулянтных нарушений с привычным невынашиванием 5, ⁶, ЗРП⁷, ⁸ и бесплодием, в том числе с неудачами при использовании вспомогательных репродуктивных технологий⁹, ¹⁰. Впрочем, на сегодняшний день невозможно дать точную оценку, какая доля этих осложнений связана исключительно с проблемами гемостаза.

Тромбофилии ассоциированы с повышенным риском потери плода6. Это может быть, в частности, прямым следствием инфаркта плаценты в результате плацентарной недостаточности и тромбоза. Показано, что дефицит фактора XII и гипофибринолиз (главным образом высокая концентрация ингибитора активации плазминогена 1 [PAI-1]) — частые нарушения гемостаза, обнаруживаемые у женщин с первичным привычным невынашиванием* неясного генеза⁵.

* Первичное привычное невынашивание диагностируют, когда в анамнезе нет родов; выкидыши происходят начиная с первой беременности.

Ассоциированные с нарушением гемостаза механизмы, лежащие в основе невынашивания, могут привести и к ЗРП. Так, некоторые тромбофилические мутации у беременной повышают риск ЗРП 7. Значительно более высокие уровни PAI-1 обнаруживают в крови из вен матки (при родах) и в тканевых экстрактах плаценты при ЗРП по сравнению с нормальной гестацией⁸.

Свёртывание крови играет важную роль в процессе имплантации бластоцисты, и его изменение может быть связано с неудачей ЭКО10. У женщин на фоне гормональной стимуляции при ЭКО усиливается коагуляция⁹. При ненаступлении беременности после ЭКО показатели гемостаза (прокоагулянтное фосфолипидное время свёртывания, концентрация D-димеров и активность тканевого фактора) отражают бо́льшую активность системы по сравнению с пациентками с положительным исходом ЭКО¹⁰.

Стандартный подход

Существующие клинические рекомендации в сфере акушерства и гинекологии регламентируют необходимость лабораторного исследования гемостаза в ряде клинических ситуаций, в том числе во время беременности и перед ЭКО. Как правило, речь идёт об оценке концентраций фибриногена и тромбоцитов.

Строго говоря, последний из указанных параметров диагностики гемостатических нарушений — определение количества тромбоцитов — входит в рамки общего (клинического) анализа крови и служит основой оценки тромбоцитарного звена гемостаза.

Для оценки коагуляционного звена гемостаза используют набор тестов (так называемая коагулограмма), позволяющих измерить время формирования фибринового сгустка в пробирке. Помимо оценки концентрации фибриногена в него включено определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ или его вариации — протромбин по Квику, международное нормализованное отношение) и тромбинового времени (ТВ).

Рассмотрим подробнее эти методы оценки гемостаза.

АЧТВ реагирует на изменения уровней белков, обеспечивающих работу каскада реакций внешнего и общего пути системы свёртывания — факторов II, V, VIII, IX, X, XI, XII и фибриногена. Этот показатель определяют в целях скрининга врождённых или приобретённых коагулопатий. В числе первых наиболее известны гемофилия A и B, а также болезнь Виллебранда; вторые включают нарушения функции печени и назначение противосвёртывающих препаратов — гепаринов. Именно поэтому АЧТВ используют для мониторинга гепаринотерапии — между этим параметром и дозой нефракционированного гепарина существует прямая зависимость.

Фибриноген — один из важнейших белков гемостаза, и его определение незаменимо для выявления таких редких наследственных заболеваний, как а- или дисфибриногенемия. Его обязательно оценивают при тяжёлых травмах, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и заболеваниях печени. Фибриновый сгусток стабилизирован фактором XIII, а определение концентрации продуктов деградации при распаде сгустка используют для диагностики таких тромботических состояний, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия лёгочной артерии.

ПВ — ещё один необходимый инструмент оценки показателей внешней и общей систем свёртывания. ПВ высокочувствительно к изменениям витамин-К-зависимых факторов (II, VII, IX, X). Его используют в мониторинге антитромботической терапии антагонистом витамина К — варфарином, а также для оценки течения заболеваний печени.

В этих тестах для запуска процесса свёртывания используют различные активаторы, что позволяет «в первом приближении» оценить работу тех или иных звеньев гемостаза. Надёжная доказательная база необходимости данного исследования отсутствует, но оно принято в отечественной практике. Именно в такой «исторической» формулировке оно входит в российские клинические рекомендации по ведению нормальной беременности 11. Впрочем, этот набор нужен врачам не для прогноза тромботических событий, а для выявления риска кровотечений — и это вполне оправдано.

Такое обследование может выявить врождённый дефицит белков свёртывающей системы или тромбоцитопении, которые могут быть ответственны за высокий риск кровотечения во время беременности и родов. Однако вышеперечисленные тесты неэффективны при оценке гиперкоагуляционных нарушений12. Так, АЧТВ, ПВ и ТВ остаются в пределах нормальных значений при таких ассоциированных с повышенным риском ВТЭО состояниях, как ПЭ, тромботическая микроангиопатия, гестационный сахарный диабет, кесарево сечение.

Дополнительно к указанной в клинических рекомендациях коагулограмме в некоторых случаях измеряют концентрацию D-димеров. Это растворимый продукт деградации фибрина, образующийся в результате распада (фибринолиза) тромба. Традиционно этот тест используют в клинической практике для исключения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Причина такого «узкого» традиционного применения теста известна — определение концентрации D-димеров обладает высокой чувствительностью и достаточно низкой специфичностью. Повышение их уровня может не сопровождаться ВТЭО 13.

Тем не менее D-димеры активно используют как прямой маркёр высокого риска тромбоза. Выполнено немало исследований, демонстрирующих связь ВТЭО и роста концентрации этих продуктов фибринолиза.

Однако концентрация D-димеров непрерывно растёт даже во время нормально протекающей беременности 12. Это существенно снижает ценность определения их уровня, нивелируя их диагностическую значимость. Эксперты предпринимают попытки ввести отдельные пороги концентраций D-димеров для исключения ВТЭО в зависимости от срока гестации.

Систематический обзор и метаанализ 2021 года показал, что низкий уровень D-димеров позволяет исключить ВТЭО даже во время гестации 14. Впрочем, пока существует шанс получения ложноположительного результата теста в течение беременности, который возрастает с прогрессированием гестации.

Ещё один важный аспект — тесты определения концентрации D-димеров сильно различаются в зависимости от используемого антитела, метода захвата, необходимого оборудования и стандарта калибровки. Эти отличия оказывают важное влияние на рабочие характеристики анализа 15. Следовательно, данные медицинской литературы для одного конкретного теста нельзя просто экстраполировать на другие тест-системы.

Лабораторная оценка гиперкоагуляции

За приблизительно семь десятилетий с момента внедрения стандартный подход к лабораторной диагностике гемостаза по многим критериям устарел. Отметим, что АЧТВ, ПВ и ТВ уверенно заняли две ниши — выявление коагулопатий (дефицита или дисфункции одного из белков системы свёртывания, приводящих к кровотечениям) и мониторинг антикоагулянтной терапии (АЧТВ в случае терапии нефракционированным гепарином и ПВ при назначении антагонистов витамина К, таких как варфарин).

За приблизительно семь десятилетий с момента его внедрения стандартный подход к лабораторной диагностике гемостаза во многом устарел. Он направлен прежде всего на выявление гипокоагуляции.

Таким образом, основная область применения данных тестов — выявление и оценка степени гипокоагуляции. Высокий — на порядки выше физиологического — уровень активации свёртывания в этих тестах не позволяет адекватно отобразить работу гемостаза in vivo. Это, в частности, объясняет их низкую чувствительность к гиперкоагуляции и не позволяет использовать данные тесты для надёжной оценки рисков ВТЭО.

Это обстоятельство не должно ставить крест на лабораторной диагностике пациенток с риском ВТЭО — существуют и более чувствительные подходы. Речь идёт о так называемых глобальных (или интегральных) тестах гемостаза. Они позволяют оценить работу свёртывания в целом, а не отдельных компонентов системы, что свойственно стандартным тестам.

Строго говоря, глобальные тесты не столь уж глобальны, если сравнивать их с неким идеалом — собственно процессом тромбообразования в организме. Ни один из существующих тестов не может похвастаться тем, что учитывает все важные аспекты гемостаза: тромбоцитарное и плазменное звенья, эффект кровотока (необходимый для правильной активации тромбоцитов), наличие повреждённого и интактного эндотелия. Тем не менее по сравнению с ранее описанными интегральные тесты, бесспорно, более чувствительны к гиперкоагуляции и «универсальны».

В контексте данной статьи нас будут интересовать те тесты, которые показали свою чувствительность и прогностическую ценность при оценке рисков тромботических осложнений и мониторинге антикоагулянтной терапии. Из активно используемых в российских лабораториях анализов можно назвать два подходящих под вышеуказанные критерии — методы, основанные на измерении динамики вязкостных свойств крови или роста фибринового сгустка в пространстве.

Измерение вязкости сгустка

Один из способов оценки свёртывания крови — регистрация изменений вязкостных свойств образца. Его дополнительное преимущество — возможность использования в цельной крови. Этот подход — самый ранний из интегральных тестов гемостаза. Исходно он был разработан для применения в хирургии и у постели больного для быстрой оценки риска кровотечения и мониторинга проводимых трансфузий. Таким образом, данный тест более ориентирован на выявление гипокоагуляции и более чувствителен к ответственным за неё нарушениям свёртывания.

Образование сгустка и агрегацию тромбоцитов в этом методе оценивают одновременно. Кровь или плазму помещают в цилиндрическую кювету, в центр которой опускают стержень. Активация свёртывания происходит разными способами; ниже представлены два основных.

Контактная активация от материала кюветы и стержня (происходит за счёт активности фактора свёртывания XII на отрицательно заряженной чужеродной поверхности).

Активация тканевым фактором, добавляемым в образец.

Далее начинается вращение стержня или кюветы (в зависимости от вариации метода), и происходит измерение амплитуды отклонения стержня как функции от времени. На практике метод представлен двумя тестами: тромбоэластографией (thromboelastography, TEG) и ротационной тромбоэластометрией (rotationalthromboelastometry, ROTEM).

Основные параметры теста на измерение вязкости сгустка — время начала свёртывания (R для TEG и CT для ROTEM), время формирования прочного сгустка (K и CFT соответственно) и максимальная прочность сгустка (MA и MCF соответственно). TEG/ROTEM отражают нарастание гиперкоагуляции (укорочение R, увеличение МА) по мере прогрессирования нормальной беременности, что хорошо согласуется с известными данными 16. Однако существующие исследования при осложнениях гестации, ассоциированных с повышенным риском ВТЭО, демонстрируют недостаточную информативность метода.

Так, у женщин с тяжёлой формой ПЭ и тромбоцитопенией регистрируют удлинение параметров R и K 17. Указанные изменения можно интерпретировать как гипокоагуляционные (время свёртывания пролонгировано, сгусток менее прочный). В другой работе было показано обратное: ПЭ укорачивала R и K, причём эти изменения были более выражены с утяжелением ПЭ¹⁸.

У беременных с наследственной тромбофилией TEG не выявила гиперкоагуляционных нарушений 19. Предоперационные параметры TEG достоверно не различались с таковыми сразу после кесарева сечения²⁰, хотя эта операция ассоциирована с более выраженной гиперкоагуляцией²¹.

Использование КОК ассоциировано с гиперкоагуляционными изменениями TEG, которые более выражены при приёме больших доз этинилэстрадиола 22. Интересно, что обнаруженные изменения динамичны: усиление свёртывания наблюдают во II фазе²³.

При обследовании женщин с привычным невынашиванием неясного генеза было показано, что TEG позволяет наблюдать гиперкоагуляционные нарушения приблизительно у 30% пациенток 24. МА была достоверно выше у женщин с невынашиванием в анамнезе по сравнению с контрольной группой²⁵. Кроме того, увеличение МА было более выраженным при поздних потерях по сравнению с пациентками только с ранними потерями.

Любопытно, что в одном из исследований оценка MA до беременности позволяла спрогнозировать исход будущей гестации. MA была значительно выше у женщин с невынашиванием в анамнезе, чья следующая беременность закончилась выкидышем, а не живорождением 25.

Впрочем, в других работах не выявлено различий гемостаза между группами пациенток с привычным невынашиванием и с нормально протекавшими беременностями 26. В свою очередь при ЗРП параметр МА беременных достоверно удлинён по сравнению с таковым при нормальной гестации, однако в исследование была включена всего 71 пациентка²⁷.

Исследования гемостаза при стимуляции овуляции в рамках ЭКО показали, что TEG отражает гиперкоагуляционные изменения под действием половых стероидов 28, ²⁹. Однако пока нет работ, посвящённых связи состояния гемостаза у женщин перед ЭКО или во время него с шансами наступления беременности в результате.

Нет и работ, официально определяющих нормативные показатели и референсные интервалы для различных сроков беременности. Более того, до сих пор нет консенсуса по поводу гипокоагуляционных ориентиров, которые позволили бы решить вопрос о трансфузии факторов свёртывания при кровотечении.

Таким образом, TEG отражает гиперкоагуляционные нарушения у женщин вне беременности и не очень информативен при оценке состояния гемостаза женщин во время как осложнённой гестации, ассоциированной с повышенным риском ВТЭО, так и нормальной беременности. Отдельно стоит отметить, что, к сожалению, существующие исследования не включают в себя оценку рисков тромботических исходов, а лишь оценивают изменения гемостаза среди групп женщин с заведомо повышенным риском ВТЭО. Даже в этой ситуации границы между нормой и необходимостью терапии пока не прочерчены.

Тромбодинамика

В отличие от прочих лабораторных тестов тромбодинамика учитывает физиологические особенности процесса свёртывания. Она имитирует in vitro повреждение сосудистой стенки и регистрирует с помощью видеомикроскопии в специальной измерительной кювете процесс локализованного формирования фибринового сгустка в реальном времени.

Тромбодинамика имитирует in vitro повреждение сосудистой стенки и регистрирует с помощью видеомикроскопии в специальной измерительной кювете процесс локализованного формирования фибринового сгустка в реальном времени. Этот метод учитывает физиологические особенности процесса свёртывания.

Тромбодинамика позволяет получить информацию о системе гемостаза, принципиально недоступную существующим стандартным тестам, и количественно оценить все стадии роста фибринового сгустка. Анализ «запускает» физиологический активатор свёртывания — тканевой фактор, иммобилизованный на пластиковой поверхности.

Важной отличительной чертой тромбодинамики служит возможность оценивать собственный тромбогенный потенциал крови, не зависящий от активатора свёртывания, используемого в тесте. Спонтанные очаги тромбообразования (сгустки) могут возникать в измерительной кювете вне зоны контакта плазмы крови с активирующей свёртывание поверхностью.

Причина возникновения сгустков — присутствие в крови активированных факторов свёртывания (например, факторов IXa и XIа), тканевого фактора, повышенная концентрация прокоагулянтных микровезикул 30. Регистрация таких очагов и, как следствие, оценка собственного тромбогенного потенциала невозможна в иных тестах, поскольку там происходит полное перемешивание образца с активатором свёртывания.

Процесс формирования фибринового сгустка оценивают по таким основным параметрам, как время задержки роста сгустка (Tlag), скорость роста сгустка (V) и время появления спонтанных сгустков (Tsp).

Тромбодинамика служит одним из самых новых глобальных тестов гемостаза, учитывающих современные научные представления о механизмах работы свёртывания крови. Несмотря на относительную новизну, опубликовано уже более 200 научных статей, посвящённых оценке клинической информативности теста.

Результаты исследований показывают, что тромбодинамика адекватно отражает состояние гемостаза у групп пациентов, для которых характерен повышенный риск тромботических осложнений. Этот метод демонстрирует наличие гиперкоагуляционных нарушений, что преимущественно выражено в увеличении параметра V и в некоторых случаях в возникновении спонтанных сгустков.

Обсервационные исследования демонстрируют, что у пациентов с тромбозами скорость роста сгустка значимо выше по сравнению со здоровыми людьми 31, ³², ³³. Кроме этого показано, что тромбодинамика высокочувствительна ко всем основным антикоагулянтам: нефракционированному и низкомолекулярному гепаринам, варфарину и прямым оральным антикоагулянтам — ингибиторам фактора свёртывания Ха (ривароксабан) и тромбина (дабигатран)³⁴, ³⁵, ³⁶, ³⁷. Она может быть использована в рамках персонифицированной антикоагулянтной терапии, что помогает снизить риски тромбозов и других неблагоприятных исходов³⁸, ³⁹.

Тромбодинамика адекватно отражает физиологическую повышенную готовность системы гемостаза при нормальной беременности, которая характеризуется главным образом увеличением показателя V 40, ⁴¹. При этом у женщин с ПЭ перед плановым кесаревым сечением наблюдают его значимое смещение в сторону гиперкоагуляции по сравнению с параметрами при нормальной гестации⁴². Существует корреляция изменений параметра с выраженностью ПЭ: скорость выше при более тяжёлом течении.

По данным тромбодинамики гемостаз после кесарева сечения находится в состоянии выраженной гиперкоагуляции. Почти у трети пациенток её нельзя устранить даже профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина. Это указывает на необходимость индивидуального подбора дозировки антикоагулянтов и мониторинга гемостаза 43.

Женщины с невынашиванием в анамнезе чаще имеют гиперкоагуляционные нарушения (увеличение V) по данным тромбодинамики 44, ⁴⁵. Гиперкоагуляция была значимо более выражена у пациенток с тремя и более выкидышами в анамнезе по сравнению с женщинами с меньшим количеством потерь беременности. У беременных с ЗРП и гипотрофией новорождённых (без антикоагулянтной терапии) по сравнению с женщинами с нормальным течением беременности наблюдают увеличение показателя V и формирование спонтанных сгустков на сроках 25–32 нед гестации⁴⁶.

Было обнаружено, что программы ЭКО менее эффективны у пациенток с гиперкоагуляцией до вступления в протокол по данным тромбодинамики 47. Если скорость роста сгустка V превышала 32,3 мкм/мин, то риск неудачи ЭКО был статистически значимо выше (ОР 1,38; 95% ДИ 1,28–1,49; p<0,001). Во время гормональной стимуляции наблюдался гиперкоагуляционный сдвиг показателей тромбодинамики. Интересно, что показатели тромбодинамики и других используемых в работе тестов гемостаза во время гормональной стимуляции и после переноса эмбриона не были ассоциированы с исходами ЭКО.

Проведённое в Нидерландах исследование влияния трёх разных типов КОК 2-го или 3-го поколения на показатели тромбодинамики продемонстрировало значимые гиперкоагуляционные изменения. Новый метод позволил специалистам выделить группу женщин с высоким риском ВТЭО 48.

Современные тенденции в медицинской практике предполагают активное развитие персонифицированного подхода к диагностике и лечению пациентов. Область акушерства и гинекологии также нуждается в развитии и распространении такой тактики. Лабораторная диагностика и мониторинг состояния системы гемостаза с помощью новейших высокоинформативных и хорошо охарактеризованных методов, бесспорно, важный инструмент при работе с пациентками.

Лабораторная диагностика и мониторинг состояния системы гемостаза с помощью новейших высокоинформативных и хорошо охарактеризованных методов — важный инструмент при работе с пациентками.