Ретинобластома – самая частая детская злокачественная опухоль глаз, требующая максимально раннего выявления
Рубрикатор медицинского контента →
Ретинобластома – самая частая детская злокачественная опухоль глаз, требующая максимально раннего выявления
Опубликовано 06/09/2022 в категории "Журнал StatusPraesens".

Содержание

Не просто отблеск

Ретинобластома – самая частая детская злокачественная опухоль глаз, требующая максимально раннего выявления

Автор: Наталья Владимировна Фомина,
канд. мед. наук, доц. кафедры офтальмологии Северо-Западного государственного медицинского университета им И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)

Копирайтинг: Сергей Лёгкий, Ольга Быкова

Ретинобластома (РБ) — опухоль, которую часто помогают найти внимательные родители, обращаясь к офтальмологу с вопросом про странный жёлтый или белесоватый отблеск в зрачке ребёнка.

С точки зрения верификации этого чрезвычайно агрессивного и рано метастазирующего онкологического заболевания можно считать, что преждевременное появление на свет оказывается отчасти выгодным. Такого младенца ещё в неонатальном отделении непременно осмотрит офтальмолог*, в том числе с применением ретинальной камеры. В то же время дети, появившиеся на свет в установленный природой срок, вероятнее всего, встретятся с врачом этой специальности впервые лишь к месячному возрасту, и время, столь важное для ранней диагностики опухоли, может быть упущено.

* Сидоренко Е.И. Профилактика ретинопатии недоношенных — глобальный вызов неонатальной медицине. Возможно ли оптимизировать тактику? // StatusPraesens. Педиатрия и неонатология. 2018. №4 (52). С. 33–39.

Ретинобластома (РБ) — самое распространённое злокачественное новообразование глаз в педиатрической практике. Во всём мире болезнь встречается с частотой один случай на 16 тыс. новорождённых1. Максимум пациентов с этим диагнозом наблюдают в Азии (53%), далее следуют Африка (29%), Латинская Америка (8%), Европа (6%) и Северная Америка (3%)2. РБ без лечения смертельна, однако, если её обнаружить и вовремя начать терапию, частота выздоровления приближается к 100%3. В странах с низким уровнем дохода на душу населения (а на эти территории приходится около 80% всех случаев заболевания4) выживаемость составляет менее 30%, а при среднем уровне экономического развития государства — 79% (54–93%)5. В целом РБ — «самая детская болезнь»: две трети случаев диагностируют у детей до 2 лет, а 95% — до 5 лет.

В РФ в 2020 году были созданы клинические рекомендации «Интраокулярная ретинобластома»6. Их основой стали систематизированные результаты современных исследований как отечественных, так и зарубежных авторов, а также международные рекомендации и протоколы. Представляем коллегам-педиатрам ключевые положения этого документа, позволяющие серьёзно обновить свои представления об актуальных возможностях лечения РБ.

Из общего корня

С гистологической точки зрения РБ  — опухоль, имеющая сходство с другими детскими онкологическими заболеваниями нервной системы, включая медулло- и нейробластому*. Клетки имеют разную степень дифференцировки, в основном состоят из крупных базофильных ядер и узкого кольца цитоплазмы, обладают высоким уровнем пролиферации с частыми митозами. Расположенные близко друг к другу, они могут принимать многоугольную форму, имитируя «тротуарную плитку». Часто опухоль локализована около кровеносного сосуда, снаружи окружённого участком некроза.

* Сагоян Г.Б., Сулейманова А.М., Рубанская М.В. и др. Нейробластома у детей — алгоритм диагностики и тактика ведения // StatusPraesens. Педиатрия и неонатология. 2022. №1 (84). С. 71–77.

Разная степень дифференцировки проявляется так называемыми розетками, их различные варианты были описаны ещё в XIX веке Флекснером–Винтерштайнером (Simon FlexnerandHugo Wintersteiner) и Гомером Райтом (James Homer Wright). Первый тип состоит из просвета, окружённого столбчатыми раковыми клетками, а во втором случае пространство в центре заполнено клеточными отростками. По отдельности каждый вид построения характерен и для других онкопроцессов в нервной ткани, но именно одновременное их присутствие в материале патогномонично для РБ. Уровень зрелости опухоли при гистологическом исследовании не позволяет прогнозировать исход, тогда как степень анаплазии явно с ним коррелирует7.

Гистологическая оценка клеток опухоли пока не стала частью рутинной практики. Связано это с тем, что диагностика заболевания отличается от выявления других видов рака, обычно предусматривающего гистологическое подтверждение, получаемое при изучении биоптата. В случае РБ этот метод не показан, так как способен вызвать диссеминацию опухолевых клеток и их экстраокулярное распространение по ходу иглы. Однако даже без подобного вмешательства растущая РБ способна выходить за пределы глаза, достигая кровеносных сосудов, мозга и спинномозговой жидкости через зрительный нерв. Более того, она формирует отделяющиеся от основной массы частицы («отсевы»), способные прикрепляться за сетчаткой или плавать в стекловидном теле, что ухудшает прогноз8.

Следует отметить, что у РБ есть доброкачественный предшественник — ретинома. Она не содержит розеток, состоит из редко расположенных круглых клеток, кластеры которых напоминают «геральдическую лилию». Эти образования наблюдают у 16–20% пациентов с РБ. Гистоморфологически изменённые ткани описывают как серую ­полупрозрачную массу, часто с хориоретинальной атрофией и изменением пигментного эпителия сетчатки. Её иногда наблюдают у родителей детей с РБ, а редкая встречаемость может свидетельствовать о том, что большинство ретином подвергаются злокачественной трансформации в РБ.

И ретинома, и РБ обычно сопровождаются кальцификацией, возникающей в ответ на повреждение или некроз тканей. Чаще всего её встречают у детей старшего возраста при прогрессирующей РБ. Этот процесс можно отнести к специфическим особенностям таких опухолей глаза: его хорошо видно при офтальмоскопии, а также при ультразвуковом исследовании (УЗИ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ)17.

Генетика имеет значение

Ген ретинобластомы RB1 был обнаружен в 1986 году. RB1кодирует белок pRB, который подавляет переход клеточного цикла G1 в S-фазу, а также играет роль в дифференцировке клеток, ремоделировании хроматина, стабильности генома и апоптозе. Патологически изменённый pRB гиперфосфорилируется, происходит нарушение его функции, что и становится причиной опухолевого процесса9.

Выделяют две формы РБ: спорадическую и наследственную. При спорадической форме развитие РБ запускает гомозиготная мутация — потеря обеих аллелей «исправного» RB1 в соматических клетках сетчатки — либо воздействие дополнительных эпигенетических влияний, регулирующих экспрессию этого гена. У этих пациентов в основном возникает одностороннее поражение. При наследственной форме (примерно 40% всех РБ) находят изменения в зародышевой линии RB1*. Здесь для появления опухоли достаточно гетерозиготного состояния, а РБ чаще выявляют в обоих глазах (только в одном — лишь у 15%). Интересно, что 80% такого типа возникает denovo

* Мутация зародышевой линии — любое изменение внутри зародышевых клеток (тех, что при полном развитии становятся сперматозоидами и яйцеклетками). Такая мутация может произойти как до зачатия, так и на любом этапе формирования зиготы. Впоследствии все соматические клетки нового организма имеют соответствующее отклонение, т.е. у ребёнка развивается заболевание, которого нет у родителей.

Опасность варианта с мутацией зародышевой линии в том, что изменённый ген присутствует во всех клетках организма, а не только в ретинальных, поэтому высока вероятность развития рака других локализаций, включая трёхстороннюю РБ (редкий наследственный вариант, когда двухсторонняя ретинобластома возникает одновременно с опухолью головного мозга). Наиболее высок риск сарком костей и мягких тканей, а также опухолей носовых полостей и орбиты. Средний возраст вторичных проявлений составляет 15–17 лет; есть сведения о случаях эпителиального рака лёгких, мочевого пузыря и молочной железы, а также саркомы матки в более старшем возрасте.

В RB1 было задокументировано более 1000 мутаций, ассоциированных с развитием опухоли, но не каждая из них злокачественна при ненаследственном варианте. Изначально может появляться ретинома, её трансформация в опасное новообразование происходит лишь после новых геномных или эпигенетических изменений в клетках. Есть случаи РБ (1–4%)10, не коррелирующих с какими-либо известными нарушениями в RB1. Изучение этих вариантов показало, что, к примеру, онкоген MYCN при некоторых условиях способен инактивировать работу RB1, вызывая опасные отклонения11. К сожалению, обнаружение РБ, связанной с MYCN (агрессивный вариант, нередко связанный с нейробластомой), в настоящее время доступно лишь после энуклеации12. Помимо MYCN, модификаторами работы RB1 могут быть другие факторы: например, мутации зародышевой линии DICER1 связаны с пинеобластомой13. Как и при многих видах рака, при РБ наблюдают нарушение регуляции различных микроРНК14.

После получения результатов теста на генетические мутации RB1 пациент или его семья должны быть проинформированы о необходимости долгосрочного наблюдения, включая МРТ и офтальмологический скрининг, а также о пренатальной или преимплантационной диагностике при экстракорпоральном оплодотворении при планировании беременности. Важное предостережение — им следует избегать избыточной радиационной нагрузки, так как кумулятивный риск второго рака составляет к 50 годам 38% по сравнению с  21% в группе необлучённых пациентов15.

Известно, что в среднем на 330–480 КТ у детей приходится один случай индуцированного новообразования, а снижение суммарной дозы облучения на 25% позволяет снизить риск на 43%16.

Истина в деталях

Классификация РБ базируется на определении степени вовлечения зрительного нерва, кровеносных сосудов, склеры и переднего отдела глаза18. Риск метастазирования высоковероятен при размере опухоли свыше 3 мм, расположении в сосудистой оболочке под сетчаткой либо при распространении за пределы решётчатой пластинки зрительного нерва, через которую его волокна выходят из глаза. Также опасность возрастает при значительной инвазии в склеру. Экстраокулярным образование считают при его нахождении на проксимальном конце нерва, вовлечении эписклеры или проникновении в кости орбиты, веки, конъюнктиву или мышцы19.

Первая классификация Риза–Эллсворта (Reese and Ellsworth) была создана ещё в 1963 году20. Так как в то время РБ лечили радиационными методами, классы опухолей дифференцировали по их прогнозируемому ответу на лучевую терапию. После внедрения системной химиотерапии для лечения РБ в 2005 году была внедрена Международная классификация внутриглазной РБ (International classification of retinoblastoma, ICRB)21, представленная в табл. 1 и основанная на определении локализации и оценки распространённости процесса: от небольших образований на периферии сетчатки, вдали от макулы до более крупных центральных очагов РБ с отсевами в стекловидное тело, отслойкой сетчатки1.

Как и многие виды онкологических процессов, РБ можно классифицировать в соответствии с системой TNM Американского объединённого комитета по раку (American joint committee on cancer). Последнее, 8-е издание руководства по применению этой классификации добавляет признак Н, свидетельствующий о наследуемости, но для РБ его пока не используют.

Для других опухолей ЦНС классификацию TNMне применяют, так как размер опухоли не влияет на прогноз, головной и спинной мозг не имеют лимфатической системы, а метастазы редко бывают отдалёнными22. РБ уникальна в этом отношении, поскольку величина первичного очага образования прогностически важна, процесс может поражать предушные, подчелюстные или шейные лимфатические узлы, а также другие органы. При бинокулярном процессе стадию определяют по наиболее пострадавшему глазу.

Международная классификация внутриглазной ретинобластомы была предложена в 2005 году после появления препаратов для системной химиотерапии заболевания. Она учитывает локализацию и распространённость процесса. При бинокулярном процессе стадию определяют по наиболее пострадавшему глазу.

Скрининг с подтверждением

Наиболее распространённые первые признаки РБ — косоглазие и лейкокория. Последний симптом обозначает отражённый свет, видимый через зрачок в виде светлого белого пятна (рис. 1). Он не относится к патогномоничным для РБ и может быть также следствием катаракты, отслойки сетчатки, ретинита Коатса и других состояний. Однако лейкокория достаточно хорошо заметна и помогает заподозрить этот вид рака на ранней стадии, а осведомлённость о ней родителей и врачей имеет решающее значение для ранней диагностики, что значимо улучшает результаты лечения. Там же, где настороженность по поводу такого проявления низкая, а доступ к медицинской помощи затруднён, РБ часто диагностируют поздно, после возникновения проптоза (состояние, когда опухоль «выдавливает» глазное яблоко за пределы орбиты). Образования большого размера могут отслаивать сетчатку, нередко провоцируют значительное воспаление и некроз — тогда развивается phthisis bulbi (гибель глазного яблока).

Рис. 1. Двусторонняя лейкокория у 4-месячного ребёнка.

Заболевание может поражать не только один или оба глаза, но иногда захватывает шишковидную железу, пара- или супраселлярную области головного мозга (т.н. трёхсторонняя РБ). Примерно 60% опухолей эпифиза диагностируют в течение 1 года после первоначального выявления интраокулярной РБ, тогда как остальные внутричерепные локализации часто обнаруживают вместе с РБ. Частота трёхсторонней РБ составляет 3,5% от всех видов этой опухоли23.

Покажется удивительным, но серьёзного улучшения показателей ранней диагностики можно добиться довольно простыми методами. Например, весьма эффективным признано использование фотографий симптома лейкокории в информационном буклете о здоровье матери и ребёнка, традиционно распространяемом в группах молодых матерей. Более технологичный способ — обследование глаз с помощью приложений для смартфонов, позволяющих пользователям обнаруживать заболевания органа зрения, включая РБ. Кроме того, существуют интернет-ресурсы, содержащие фотографии симптомов, что способно помочь родителям распознать их вовремя24 25. Врачи также могут использовать такие программы и базы данных, сравнивая снимки, полученные от семьи или сделанные во время визита.

Ещё 30 лет назад почти все случаи ретинобластомы приводили к энуклеации вовлечённого глаза, однако в наши дни при своевременной диагностике удаётся сохранить орган и зрение.

Обнаружение лейкокории — первоначальный повод заподозрить РБ до визита к врачу. За этим следует углублённая оценка состояния ребёнка, определение степени требуемого вмешательства. Однако ещё до инструментального обследования пациента настроить врача на поиск опухоли может сбор анамнеза; семейные случаи РБ должны вызывать подозрение на мутацию зародышевой линии. В таких случаях показано генетическое тестирование для пациента и для его кровных родственников. Диагностический алгоритм включает визуализацию глазного дна, простую и контрастно-усиленную МРТ головного мозга и орбит с настороженностью в отношении пинеобластомы или любых вариантов инвазии опухоли в зрительный нерв. Как правило, результаты анализов крови и мочи, а также общее физическое состояние ребёнка оценивает детский онколог. Обычно первичное тщательное обследование для подтверждения РБ проводят единовременно под наркозом26.

Технологии? Обязательны!

Изображения глазного дна обязательно становятся частью медицинской документации пациента с подозрением на заболевания органа зрения. Это важно не только для уточнения диагноза, но и для обеспечения преемственности, консультаций между специалистами, а также для последующего контроля за ответом опухоли на лечение или для определения резистентности. Изначально для этого использовали схематические изображения структур глазного дна, наблюдаемые через непрямой офтальмоскоп. Цифровая визуализация глазного дна с помощью портативной камеры произвела революцию в документировании РБ, позволяя получать широкопольные фотографии сетчатки вплоть до ora serrata с высоким разрешением и контрастностью и следить за динамикой процесса, сравнивая снимки на протяжении всего времени наблюдения27 (рис. 2, 3). Дополнительным методом для параллельного отслеживания васкуляризации распространённых опухолей может быть флуоресцентная ангиография.

Рис. 2 Рис. 3

Рис. 2, 3. Фоторегистрация с помощью педиатрической ретинальной камеры Ret Cam этого же ребёнка (билатеральная ретинобластома).

Двухмерное УЗИ в режиме B-сканирования (10 МГц) в офтальмологии способно не только визуализировать глазные структуры (хрусталик, сосудистую и сетчатую оболочки, склеру), но и позволяет диагностировать опухоли или отслойку сетчатки. УЗИ даёт возможность выявить кальцификацию — ключевую особенность РБ, тем самым помогая подтвердить диагноз. С помощью высокочастотного В-сканирования (20–50 МГц) получают изображения с лучшим разрешением, чем при традиционных вариантах. Наилучшие результаты исследование демонстрирует при локализации опухолей в передних отделах глаза. Оба вида УЗИ позволяют контролировать регресс образования по мере лечения.

Рутинное МРТ-тестирование может способствовать ранней диагностике, и в некоторых центрах детям с факторами высокого риска его проводят каждые 6 мес до достижения ребёнком возраста 5 лет15. Метод имеет жизненно важное значение для скрининга трёхсторонней РБ, а также позволяет обнаружить невизуализируемую опухоль, например, если она находится за непрозрачным хрусталиком. Кроме того, МРТ даёт ценную информацию о таких состояниях, как склеральная или массивная хориоидальная инвазия, а также о проникновении опухоли в зрительный нерв и супраселлярную область. Однако нужно заметить, что чувствительность МРТ для выявления каждого из этих признаков вариабельна28.

При селективной интраартериальной химиотерапии концентрация препаратов в ткани глаза примерно в 10 раз больше, чем при их системном приёме, что значительно повышает эффективность лечения.

Компьютерной томографии при РБ стараются избегать из-за радиационных рисков, особенно у пациентов с мутацией зародышевой линии. У них и без этого высока вероятность дополнительных первичных опухолей. Поэтому при труднодоступности МРТ в рутинной практике крайне желательно использовать именно эту методику для подтверждения диагноза при обнаружении кальцификатов с помощью УЗИ или офтальмоскопии.

Наконец, МРТ, возможно, оптимальный способ выявления РБ в стекловидном теле или переднем отделе глаза. Важно понимать, что использовать интраоперационную МРТ стоит лишь в том случае, если ранее не было сведений об экстраокулярном распространении опухоли. В то же время исследование подходит для контроля поступления и распространения в тканях интраартериальных химиопрепаратов, вводимых в смеси с гадолинием29.

Один из относительно новых методов диагностики — оптическая когерентная томография (ОКТ), неинвазивный способ визуализации, основанный на дифференцированном отражении инфракрасного света. Уже сегодня возможности ОКТ по некоторым параметрам превосходят УЗИ или МРТ. Концептуально похожее на ультразвук излучение OКT генерирует изображения с высоким разрешением поперечного сечения тканей, куда может проникать свет используемой длины волны30.

С появлением портативных ОКТ-систем метод начали использовать и в детской офтальмологии, в том числе для диагностики РБ31. Сейчас с его помощью документируют ответ на терапию, выявляют рецидивы и оценивают анатомию фовеальной области* (её сохранность влияет на остроту зрения после лечения). Особые надежды на ОКТ возлагают в связи с поиском малых очагов РБ или «невидимых» поражений (например, скрытых под сетчаткой и прилегающих к диску зрительного нерва)32.

* Фовеальная область (от лат. fovea centralis) — небольшое углубление в центре жёлтого пятна (macula lutea) сетчатки глаза.

Есть у метода и ограничения: он плохо отображает изменения на периферии сетчатки и нуждается в прозрачности оптических сред для инфракрасного луча (например, катаракта ограничивает возможности применения ОКТ). Тем не менее технологию постоянно совершенствуют; уже есть разработки по выявлению РБ внутриутробно и использованию ОКТ-ангиографии для документирования васкуляризации и кровотока в опухолях и вокруг них33 34.

При криодеструкции ретинобластомы используют тройное замораживание: нужно убедиться, что опухоль полностью заключена в ледяной шар, а затем дождаться полного оттаивания тканей.

Зависит от стадии

Без лечения РБ растёт и выходит за пределы глаза, поражая регионарные лимфатические узлы, кости, костный мозг и ЦНС. При этом поражение головного или спинного мозга прогностически хуже других локализаций метастазов: из-за гематоэнцефалического барьера эффективность системной химиотерапии снижена19. Однако именно РБ — тот вид рака, где прогресс в терапии к настоящему времени достиг поистине выдающихся результатов. Ещё 30 лет назад энуклеация была практически неизменным стандартом, но сейчас почти во всех случаях, своевременно диагностированных в развитых странах, удаётся сохранить глазное яблоко35.

Даже при трёхсторонней РБ наблюдают снижение смертности, чему в немалой степени способствовало введение в практику высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток. За 20 лет с момента внедрения этих методов 5-летняя выживаемость при РБ с вовлечением шишковидной железы увеличилась с 6 до 44%, а при других внутричерепных локализациях — с 0 до 57%. Однако следует заметить, что наличие метастазов в оболочки мозга значительно снижает успешность лечения28.

Лечение РБ сложное и комбинированное, оно включает лазерное и криовоздействие, брахитерапию и полихимио­терапию — системную, селективную интраартериальную и/или интравитреальную36. Наружная лучевая терапия — эффективный способ лечения, однако он не относится к приоритетным из-за дополнительных рисков возникновения рака другой локализации37. Выбор стратегии индивидуален и во многом зависит от стадии ICRB, наличия или отсутствия экстраокулярных проявлений, результатов тестирования зародышевой линии, семейной психосоциальной ситуации и доступных ресурсов38.

Системная химиотерапия обычно состоит из двух–четырёх препаратов (винкристин, этопозид, карбоплатин, циклофосфамид), вводимых ежемесячно через центральный или периферический катетер в течение шести–девяти последовательных циклов. Важно помнить, что предварительно выполненная криопексия сетчатки повышает проникновение лекарственных средств к внутриглазным структурам. Показания к этому виду лечения — двустороннее поражение глаз, подтверждённая мутация зародышевой линии, семейный анамнез РБ, подозрение на инвазию зрительного нерва или хориоидеи, в том числе у пациентов с массой тела менее 6 кг, ожидающих интраартериальной химиотерапии39. Применение метода обеспечивает профилактику отсроченных, вторичных видов рака, метастазов и пинеобластомы.

Размещение фото ребёнка с симптомом лейкокории в информационных буклетах и на стендах для молодых матерей позволяет существенно повысить шансы на своевременное обращение к офтальмологу.

Прицельно и точно

Один из эффективных современных способов лечения РБ — селективная интраартериальная химиотерапия. Это сложная и дорогостоящая процедура, в идеале выполняемая в ангиографическом кабинете опытным нейрохирургом или интервенционным нейрорадиологом. Врач под контролем флюороскопии направляет микрокатетер для доставки лекарственного средства непосредственно в arteriaophthalmica. По сравнению с системной этот способ примерно в 10 раз повышает концентрацию препаратов в ткани глаза, что улучшает эффективность лечения и снижает токсичность воздействия40.

Этот вид химиотерапии обычно состоит из одного–трёх препаратов, которые вводят трижды с месячным интервалом. Стадии B и C по классификации ICRB обычно нуждаются всего в одном сеансе мелфалана в дозе 5 мг. Стадии D и E или рефрактерные опухоли могут потребовать повышения дозы или добавления топотекана или карбоплатина. Метод показан в качестве первичной терапии РБ одного глазного яблока без зародышевой линии для групп B–E или в рамках вторичной при одно- или двустороннем прогрессирующем рецидивирующем заболевании, эффективен в случае распространения обсеменения под сетчатку или в стекловидное тело в непосредственной близости от неё41 42. Из недостатков следует отметить неопределённость воздействия на профилактику пинеобластомы, слабое влияние на уже существующие метастазы и повышенную ангиотоксичность.

При наличии мутации в клетках зародышевой линии RB1 изменённый ген присутствует во всех клетках, а не только в ретинальных, поэтому высока вероятность развития рака иных локализаций.

Несмотря на значительное улучшение выживаемости и органосохранения, в лечении пациентов групп D и E по-прежнему часто обсуждают энуклеацию при рецидивах заболевания43. Появление внутриглазных методов лечения, таких как интравитреальная химиотерапия, в сочетании с интраартериальным способом введения препаратов позволило сохранить орган зрения многим пациентам с запущенной РБ.

Метод никогда не используют для первичной терапии, а текущие показания для введения препаратов в стекловидное тело включают наличие рефрактерных форм или рецидивирующего опухолевого обсеменения после других видов лечения. Кроме того, от данного подхода следует отказаться, когда отсевы обнаруживают в месте введения иглы или впередней камере, а также при наличии инвазии опухоли в pars plana. Все эти изменения легко обнаружить с помощью высокочастотного УЗИ. Введённые мелфалан и топотекан в дозе 20–30 мкг каждые 2–4 нед (монотерапия либо комбинированное введение) позволяют эффективно и безопасно предупреждать опухолевое обсеменение.

К числу серьёзных побочных эффектов интравитреального введения относят катаракту, кровоизлияния в различные отделы глаза, phthisis bulbi, ретинопатию, хемоз конъюнктивы, эписклеральную пигментацию в месте инъекции, истончение склеры, гетерохромию радужки, задние синехии, передний увеит, отёк диска зрительного нерва и геморрагический некроз сетчатки. Риск таких событий может варьировать в зависимости от техники инъекции и интенсивности пигментации структур глаза44 45.

Прецизионная интравитреальная химиотерапия — новый способ введения препаратов в стекловидное тело — впервые описана в 2018 году. Так как она предназначена для устранения локального обсеменения, иглу вводят в непосредственной близости от очагов поражения под контролем офтальмоскопа, а не в центр стекловидногоне встряхивают, как после обычной интравитреальной инъекции, а голову пациента располагают так, чтобы лекарство под действием гравитационных сил постепенно обволакивало очаги обсеменения. Такой подход сокращает усреднённое количество курсов (с 4–5 до 2,6)46.

До 2017 года обнаружение отсевов РБ в передней камере было показанием для немедленной энуклеации или начала лучевой терапии, так как другие способы введения химиопрепаратов не обеспечивали достаточной концентрации в этой области. С появлением внутрикамерной химиотерапии ситуация изменилась. До введения препарата подавляют секрецию внутриглазной жидкости, а имеющуюся эвакуируют шприцом. Не вынимая иглы, в переднюю камеру вводят треть дозы мелфалана (15–20 мкг/0,05 мл) или топотекана (7,5 мкг/0,015 мл), а оставшийся объём инъецируют в зад­нюю камеру47.

К локальным методам комплексной терапии РБ относят транспупиллярную термотерапию и лучевую брахитерапию. Криодеструкция показана для лечения небольших опухолей и очагов суб- или преретинального обсеменения. Криопе­ксию также применяют для улучшения доступа химиопрепаратов и для обработки места инъекции после интравитреального введения препаратов. Вмешательство выполняют под контролем непрямой офтальмоскопии, помещая криоаппликатор на конъюнктиву (для лечения очагов РБ с периферической локализацией) или на склеру после разреза конъюнктивы (для воздействия на центрально расположенные очаги). Обычно используют тройное замораживание под визуальным контролем — следует убедиться, что опухоль полностью заключена в ледяной шар, а затем дождаться полного оттаивания перед следующим циклом. Осложнением криодеструкции может быть отслойка сетчатки.

В современном арсенале лечения РБ транспупиллярная термотерапия диодным лазером с длиной волны 810 нм в непрерывном режиме в значительной степени вытеснила лазерную фотокоагуляцию. Метод обычно используют в дополнение к введению химиопрепаратов для лечения небольших опухолей (диаметром менее 3 мм и толщиной до 2 мм). Под контролем непрямой офтальмоскопии опухоль обрабатывают лазером в нескольких точках, проводя от двух до шести сеансов с интервалом в 4 нед. Осложнением вмешательства могут стать атрофия радужки, передние или задние синехии, катаракта, намного реже — окклюзия вен, отслойка сетчатки и кровоизлияния в стекловидное тело48.

Лечение трилатеральной РБ обычно включает предварительное сохранение аутологичных стволовых клеток с последующей высокодозной химиотерапией (системно и интратекально). Полная резекция внутричерепной опухоли весьма затруднительна технически, а высокоэффективное краниоспинальное облучение нельзя считать подходящим методом из-за его негативного долгосрочного влияния (потенцирование других видов рака, нейрокогнитивная депрессия и эндокринные расстройства).

Больше всего случаев ретинобластомы регистрируют в Азии и Африке. Без лечения заболевание смертельно, однако при условии ранней диагностики и адекватной терапии выздоровление практически гарантировано.

Энуклеация по-прежнему актуальна в лечении опухолей группы Е, а также поздно диагностируемых новообразований, не видимых при офтальмоскопии (например, из-за кровоизлияния в стекловидное тело). Показанием к удалению органа обычно становятся глазодвигательные нарушения, подозрение на инвазию в зрительный нерв или сосудистую оболочку; зафиксированная резистентность новообразования к применённым ранее методам лечения. В дальнейшем проводят санацию раны, после её заживления организуют протезирование, для контроля возможных рецидивов, метастазов или первичного рака других локализаций пациента диспансерно наблюдают офтальмолог и онколог.

После начала комплексной терапии РБ ребёнка обычно осматривают каждые 4 нед для оценки ответа, выявления побочных эффектов и принятия решения о дальнейшей тактике ведения. Сами пациенты и их семьи нуждаются в профессиональной психотерапевтической поддержке. МРТ головного мозга и орбит с высоким разрешением (простую и с контрастированием) регулярно повторяют до 5-летнего возраста; по назначению детского онколога может быть проведено углублённое обследование (исследование крови, люмбальная пункция или костная гаммаграмма всего тела).

Пациент, переживший РБ, нуждается в продолжительном диспансерном контроле. Это особенно важно для пациентов с мутацией зародышевой линии, где вторичные злокачественные опухоли, удалённые от первичного очага РБ, могут появляться значительно позже. Большинство из них диагностируют в течение 3 лет после РБ, в отдельных случаях они могут возникать спустя 11 лет от первоначального курса лечения. После достижения полного контроля над опухолью пациенту необходим регулярный осмотр состояния органа зрения до 7 лет, а затем пожизненно (в менее интенсивном режиме). Консультации у онколога и офтальмолога показаны каждые 1–2 года для мониторинга отсроченных осложнений химиотерапии — амблиопии, глаукомы, катаракты, кровоизлияний в стекловидное тело, отслойки сетчатки26.

Относительная лёгкость первичного обнаружения РБ в сравнении со многими другими видами рака не должна становиться поводом к ослаблению бдительности. Наоборот, информация о главном симптоме опухоли должна быть «на слуху» у всех родителей, поскольку фактор времени — решающий в успехе терапии. Именно поэтому при малейшем подозрении на РБ действия врача должны быть стремительными и высокопрофессиональными.

Литература

  1. Dimaras H., Corson T.W., Cobrinik D. et al. Retinoblastoma // Nat. Rev. Dis. Primers. 2015. Vol. 1. P. 15021. [PMID: 27189421]  ↩ ↩

  2. Munier F.L., Beck-Popovic M., Chantada G.L. et al. Conservative management of retinoblastoma: Challenging orthodoxy without compromising the state of metastatic grace «Alive, with good vision and no comorbidity» // Prog. Retin. Eye Res. 2019. Vol. 73. P. 100764. [PMID: 31173880]  ↩

  3. Global retinoblastoma presentation and analysis by national income level / Global retinoblastoma study group // JAMA Oncol. 2020. Vol. 6. P. 685–695. [PMID: 32105305]  ↩

  4. Chawla B., Hasan F., Azad R. et al. Clinical presentation and survival of retinoblastoma in Indian children // Br. J. Ophthalmol. 2016. Vol. 100. P. 1728. [PMID: PMID: 26061162]  ↩

  5. Naseripour M. «Retinoblastoma survival disparity»: The expanding horizon in developing countries // Saudi J. Ophthalmol. 2012. Vol. 26. P. 157–161. [PMID: 23960987]  ↩

  6. Интраокулярная ретинобластома: Клинические рекомендации. — URL: https://diseases.medelement.com/disease/интраокулярная-ретинобластома-кп-рф-2020/16854.  ↩

  7. Mendoza P.R., Specht C.S., Hubbard G.B. et al. Histopathologic grading of anaplasia in retinoblastoma // Am. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 159. №4. P. 764–776. [PMID: 25528954]  ↩

  8. Francis J.H., Marr B.P., Abramson D.H. Classification of vitreous seeds in retinoblastoma: Correlations with patient, tumor, and treatment characteristics // Ophthalmology. 2016. Vol. 123. №7. P. 1601–1605. [PMID: 27030103]  ↩

  9. Velez-Cruz R., Johnson D.G. The retinoblastoma (RB) tumor suppressor: Pushing back against genome instability on multiple fronts // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. №8. P. 1776. [PMID: 28812991]  ↩

  10. Soliman S.E., Racher H., Zhang C. et al. Genetics and molecular diagnostics in retinoblastoma: An update // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2017. Vol. 6. №2. P. 197–207. [PMID: 28399338]  ↩

  11. Ewens K.G., Bhatti T.R., Moran K.A. et al. Phosphorylation of pRb: mechanism for RB pathway inactivation in MYCN-amplified retinoblastoma // Cancer Med. 2017. Vol. 6. №3. P. 619–630. [PMID: 28211617]  ↩

  12. Ruiz-Perez M.V., Henley A.B., Arsenian-Henriksson M. The MYCN protein in health and disease // Genes (Basel). 2017. Vol. 8. №4. Р. 113. [PMID: 28358317]  ↩

  13. KooiI.E., MolB.M., MassinkM.P. et al. A meta-analysis of retinoblastoma copy numbers refines the list of possible driver genes involved in tumor progression// PLoS One. 2016. Vol.11. №4. P. e0153323. [PMID: 27115612]  ↩

  14. Singh U., Malik M.A., Goswami S. et al. Epigenetic regulation of human retinoblastoma // Tumour Biol. 2016. Vol. 37. №11. P. 14427–14441. [PMID: 27639385]  ↩

  15. Kamihara J., Bourdeaut F., Foulkes W.D. et al. Retinoblastoma and neuroblastoma predisposition and surveillance // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23. №13. P. 98–106. [PMID: 28674118]  ↩ ↩

  16. Miglioretti D.L., Johnson E., Williams A. et al. The use of computed tomography in pediatrics and the associated radiation exposure and estimated cancer risk // JAMA Pediatr. 2013. Aug 1. Vol. 167. №8. P. 700707.  ↩

  17. Rodjan F., De Graaf P., Van der Valk P. et al. Detection of calcifications in retinoblastoma using gradient-echo MR imaging sequences: comparative study between in vivo MR imaging and ex vivo high-resolution CT // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2015. Vol. 36. №2. P. 355–360. [PMID: 25523593]  ↩

  18. Gallie B.L., Mallipatna A., Finger P. et al. International survey of staging for retinoblastoma provides evidence for the 20168th edition AJCC TNMH retinoblastoma cancer staging // Pediatr. Blood Cancer. 2016. Vol. 63. P. 21.  ↩

  19. Mallipatna A.C., Gallie B.L., Chevez-Barrios P. et al. AJCC cancer staging. Manual 8. New York: Springer international publishing, 2017. 1032 p.  ↩ ↩

  20. Reese A.B., Ellsworth R.M. The evaluation and current concept of retinoblastoma therapy // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. 1963. Vol. 67. P. 164–172. [PMID: 13973597]  ↩

  21. Murphree A.L. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification // Ophthalmol. Clin. North Am. 2005. Vol. 18. №1. P. 41–53. [PMID: 15763190]  ↩

  22. Dimaras H., Corson T.W. Retinoblastoma, the visible CNS tumor: A review // J. Neurosci. Res. 2019. Vol. 97. №1. P. 29–44. [PMID: 29314142]  ↩

  23. De Jong M.C., Kors W.A., De Graaf P. et al. The incidence of trilateral retinoblastoma: A systematic review and meta-analysis // Am. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 160. №6. P. 1116–1126. [PMID: 26374932]  ↩

  24. Morjaria P., Bastawrous A., Murthy G.V.S. et al. Effectiveness of a novel mobile health education intervention (Peek) on spectacle wear among children in India: Study protocol for a randomized controlled trial // Trials. 2017. Vol. 18. №1. P. 168. [PMID: 28388923]  ↩

  25. Bastawrous A. Increasing access to eye care … there’s an app for that. Peek: smartphone technology for eye health // Int. J. Epidemiol. 2016. Vol. 45. №4. P. 1040–1043. [PMID: 27215615]  ↩

  26. Ancona-Lezama D., Dalvin L.A., Shields C.L. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review // Indian J. Ophthalmol. 2020. Vol. 68. №11. P. 2356–2365. [PMID: 33120616]  ↩ ↩

  27. Romanowska Dixon B., Morawski K. Usefulness of Ret-Cam imaging in diagnosis, treatment and monitoring of retinoblastoma // Acta Ophthalmol. 2017. Vol. 95. P. 259.  ↩

  28. De Jong M.C., De Graaf P., Noij D.P. et al. Diagnostic performance of magnetic resonance imaging and computed tomography for advanced retinoblastoma: A systematic review and meta-analysis // Ophthalmology. 2014. Vol. 121. №5. P. 1109–1118. [PMID: 24589388]  ↩ ↩

  29. Materin M.A., Kuzmik G.A., Jubinsky P.T. et al. Verification of supraselective drug delivery for retinoblastoma using intra-arterial gadolinium // J. Neurointerv. Surg. 2013. Vol. 5. №6. P. 42. [PMID: 23188789]  ↩

  30. Fujimoto J., Swanson E. The development, commercialization, and impact of optical coherence tomography // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. Vol. 57. №9. P. 1–13. [PMID: 27409459]  ↩

  31. Do J.L., Do B., Berry J.L. Optical coherence tomography for diagnosis and management of retinoblastoma // Adv. Ophthalmol. Optom. 2017. Vol. 2. №1. P. 101–118.  ↩

  32. Berry J.L., Cobrinik D., Kim J.W. Detection and intraretinal localization of an «invisible» retinoblastoma using optical coherence tomography // Ocul. Oncol. Pathol. 2016. Vol. 2. №3. P. 148–152. [PMID: 27239455]  ↩

  33. Soliman S.E., VandenHoven C., MacKeen L.D. et al. Optical coherence tomography-guided decisions in retinoblastoma management // Ophthalmology. 2017. Vol. 124. №6. P. 859–872. [PMID: 28318638]  ↩

  34. Gao S.S., Jia Y., Zhang M. et al. Optical coherence tomography angiography // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016. Vol. 57. №9. P. 27–36. [PMID: 27409483]  ↩

  35. Scelfo C., Francis J.H., Khetan V. et al. An international survey of classification and treatment choices for group D retinoblastoma // Int. J. Ophthalmol. 2017. Vol. 10. P. 961–967. [PMID: 28730089]  ↩

  36. Yousef Y.A., Soliman S.E., Astudillo P.P. et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: A systematic review // JAMA Ophthalmol. 2016. Vol. 134. №5. P. 584–591. [PMID: 26986443]  ↩

  37. Temming P., Arendt M., Viehmann A. et al. How eye-preserving therapy affects long-term overall survival in heritable retinoblastoma survivors // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34. №26. P. 3183–3188. [PMID: 27382102]  ↩

  38. Kim J.W., Shah S.N., Green S. et al. Tumour size criteria for Group D and E eyes in the International classification system for retinoblastoma: effects on rates of globe salvage and high-risk histopathologic features // Acta Ophthalmol. 2020. Vol. 98. №1. P. 121–125. [PMID: 31421017]  ↩

  39. Shields C.L., Lally S.E., Leahey A.M. et al. Targeted retinoblastoma management: When to use intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy // Curr. Opin. Ophthalmol. 2014. Vol. 25. P. 374–385. [PMID: 25014750]  ↩

  40. Manjandavida F.P., Stathopoulos C., Zhang J. et al. Intra-arterial chemotherapy in retinoblastoma: A paradigm change // Indian J. Ophthalmol. 2019. Vol. 67. P. 740–754. [PMID: 31124482]  ↩

  41. Dalvin L.A., Ancona-Lezama D., Lucio-Alvarez J.A. et al. Ophthalmic vascular events after primary unilateral intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in early and recent eras // Ophthalmology. 2018. Vol. 125. P. 1803–1811. [PMID: 29921454]  ↩

  42. Abramson D.H., Fabius A.W.M., Francis J.H. et al. Ophthalmic artery chemosurgery for eyes with advanced retinoblastoma // Ophthalmic. Genet. 2017. Vol. 38. P. 16–21. [PMID: 28095092]  ↩

  43. Ancona-Lezama D., Dalvin L.A., Lucio-Alvarez J.A. et al. Ophthalmic vascular events after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: Real-world comparison between primary and secondary treatments // Retina. 2019. Vol. 39. P. 2264–2272. [PMID: 30204728]  ↩

  44. Francis J.H., Abramson D.H., Ji X. et al. Risk of extraocular extension in eyes with retinoblastoma receiving intravitreous chemotherapy // JAMA Ophthalmol. 2017. Vol. 135. P. 1426–1429. [PMID: 29098285]  ↩

  45. Rishi P., Sharma T., Agarwal V. et al. Complications of intravitreal chemotherapy in eyes with retinoblastoma: See editorial on pg. 359 // Ophthalmol. Retin. 2017. Vol. 1. P. 448–450. [PMID: 31047576]  ↩

  46. Yu M.D., Dalvin L.A., Welch R.J., Shields C.L. Precision intravitreal chemotherapy for localized vitreous seeding of retinoblastoma // Ocul. Oncol. Pathol. 2019. Vol. 5. P. 284–289. [PMID: 31367592]  ↩

  47. Munier F.L., Gaillard M.-C., Decembrini S. et al. Intracameral chemotherapy (Melphalan) for aqueous seeding in retinoblastoma: Bicameral injection technique and related toxicity in a pilot case study // Ocul. Oncol. Pathol. 2017. Vol. 3. P. 149–155. [PMID: 28868287]  ↩

  48. Hasanreisoglu M., Saktanasate J., Schwendeman R. et al. Indocyanine green-enhanced transpupillary thermotherapy for retinoblastoma: Analysis of 42 tumors // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2015. Vol. 52. P. 348–354. [PMID: 26584748]  ↩

Политика по обработке персональных данных
Договор оферты
Контакты
Вакансии
© 2007—2024 StatusPraesens
Информационный ресурс StatusPraesens (praesens.ru) и его элементы (фрагменты, проекты, материалы) предназначены для медицинских и фармацевтических работников в соответствии с п.7, 8 ст. 24 ФЗ «О рекламе» от 13.03.2006 №38-ФЗ
Главная страница Календарь мероприятий Субботники МАРС Журнал для акушеров-гинекологов Журнал для педиатров Журнал для неонатологов Книги Информационные бюллетени SPNavigator мобильное приложение для врачей Медицинский контент О компании Контакты