Содержание
Сколько испорчено и что можно спасти
Резистентные микроорганизмы в амбулаторной практике современного педиатра
Микробный мир настолько многообразен, что бессмысленно даже пытаться упомнить число представителей? Ничего подобного! Для подсчёта бактерий, чаще всего вызывающих внебольничные инфекции у человека, хватит пальцев одной руки, причём все патогены в течение какого-то времени мирно живут в здоровом организме. Так, причина всех невирусных тонзиллитов — β-гемолитический стрептококк группы A (БГСА), возбудитель 90% инфекций мочевых путей — кишечная палочка, примерно такой же доли эпиглоттитов — Haemophilus influenzae (типа b), а пневмонии у детей младше 5 лет — Str. pneumoniae. В остром неосложнённом отите или синусите с практически равной частотой «повинны» два последних из упомянутых (Str. pneumoniae и Haemophilus influenzae в бескапсульной форме). Все они способны in vivo адаптироваться к применяемым антибиотикам, а некоторые затем могут щедро «делиться» защитными наработками с другими представителями микробиоты.
Информацией о чувствительности возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций к применяемым средствам врачу необходимо не только располагать, но и постоянно интересоваться. Именно этот параметр невозможно изучить «раз и навсегда» — важно быть в курсе происходящего «здесь и сейчас», у постели конкретного больного. За мою долгую жизнь несоблюдение клиницистами этого правила привело к тому, что довольно много антибиотиков оказались «испорчены», к настоящему времени целые группы препаратов уже не применяют для лечения респираторных заболеваний. Так, из-за растущей резистентности пневмококка в клинической практике перестали фигурировать сульфонамиды 1-го и 2-го поколений (в 1950–60-е годы), природные пенициллины для приёма внутрь (1970-е), тетрациклины (1980-е), ко-тримоксазол (1990-е), и, наконец, в 2000-е пришла пора резкосократить использование макролидов, устойчивость пневмококка сформировалась также к оральным цефалоспоринам. Полагаю, этот прискорбный перечень будет и далее пополняться.
Интересна динамика формирования резистентности пневмококков к различным антибиотикам (см. инфографику); в настоящее время более 90% их штаммов сохраняют чувствительность к амоксициллину, амоксиклаву, а более 40% резистентны к макролидам и цефиксиму. Ориентировочные сведения по другим распространённым возбудителям представлены в табл. 1.
Таблица 1. Чувствительность и резистентность наиболее распространённых патогенов
Важнейшие причины развития антибиотикорезистентности:
- широкое применение антибиотиков в сельском хозяйстве и пищевой индустрии;
- безрецептурный отпуск антибиотиков и их нерациональное использование;
- назначение резервных препаратов в качестве средств первой линии;
- массовое необоснованное применение антибиотиков при вирусных инфекциях дыхательных путей и кишечника.
Последний пункт этого списка особенно значим в современных реалиях: даже ориентировочные подсчёты обращаемости детей по поводу ОРВИ и существующей частоты антибиотикотерапии в России позволяют утверждать, что препараты этой группы напрасно получают не менее 25 млн детей в год, причём в стационарах 85% избыточных курсов проводят парентерально. Необоснованное применение антибиотиков, особенно у детей первого года жизни, помимо провокации лекарственной устойчивости возбудителя, грубо нарушает формирование биоценоза и созревание иммунной системы, тем самым повышает риск бронхиальной астмы1, ожирения2, воспалительных болезней кишечника3. Результаты двух крупных клинических исследований позволяют утверждать, что между ранним воздействием антибиотиков и увеличением частоты ИМП в 4–5-летнем возрасте есть прямая дозозависимая связь4,5.
Почему так происходит?
Результаты российских масштабных исследований по резистентности патогенов весьма любопытны, но малоизвестны практикующим педиатрам. Причины этого досадного явления двояки: с одной стороны, отсутствие заинтересованности у самих врачей (хронически перегруженных и не имеющих времени на профессиональное самосовершенствование), с другой — неэффективно организованное информирование врачебного сообщества. Так или иначе трудно поверить, что отечественные педиатры массово считают эти препараты эффективными при ОРВИ и ОКИ. Отчего же в Приморье на амбулаторном приёме 85% детей с ОРВИ получали антибиотики, а в Якутии 60% — при назофарингите6,7? Разве следует лечить средствами этой группы 85% ротавирусных диарей8? Судя по всему, необходимо рассмотреть и другие причины нерациональных назначений.
- Объективные сложности дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных инфекций (особенно на дому при невозможности оперативного подтверждения данными лабораторных исследований и рентгенографии).
- Неуверенность врачей в этиологии процесса (ведёт к «подстраховке» антибиотиком: больного — от возможной бактериальной инфекции, а себя — от неприятностей, особенно в условиях репрессивного регулирования работы врачей).
- Давление администрации (к сожалению, чаще всего из «подстраховочных» соображений, а не ввиду лучшей осведомлённости в проблеме).
Альтернатива помощи на дому — организация осмотра остро заболевших детей в поликлинике или отделениях неотложной помощи больниц, наблюдение в стационарах кратковременного пребывания с постановкой диагноза и назначением обоснованного лечения (например, такое отделение создано в НМИЦ здоровья детей). Для ориентировочного определения этиологии инфекционного процесса (вирусной или бактериальной) у детей с острыми заболеваниями в отделении проводят обследование в формате cito по установленному диагностическому алгоритму. После получения необходимой информации назначают лечение и отпускают больного домой и передают активный контроль в учреждение амбулаторной сети. Что касается реализуемой в Подмосковье на самом деле довольно старой идеи о мобильной лаборатории, выезжающей на дом, то она не кажется удачным решением и вряд ли позволит обеспечить должный охват и оперативность обследования.
Альтернативы и перспективы
Аудит работы детских больниц сотрудниками НМИЦ здоровья детей свидетельствует о том, что врачи готовы руководствоваться современными рекомендациями и практически полностью отказаться от необоснованного назначения антибиотиков, но только при системном подходе к обновлению алгоритмов работы, инициируемом руководством учреждения, а не в одиночку. Так, в ходе реорганизации в некоторых регионах неправильное назначение препаратов этой группы удалось снизить с 58 до 8% за 8 мес.
Могу привести немало примеровуспешного внедрения рациональных подходов в клиническую практику, причём большинство датированы 2012–2017 годами. Например, врач-педиатр на участке в Орловской поликлинике №4 с 2013 по 2016 год лечила детей с бронхитом и бронхиолитом. Пациенты (254 диагноза у 171 ребёнка9) получали только ингаляции 0,9% или 3% раствора хлорида натрия, и у 89% удавалось обойтись без антибиотиков. Исключением, потребовавшим этиотропной терапии, оказалась подтверждённая микоплазменная этиология заболевания, а также его сочетание с отитом либо ИМП — всего11% обследованных.
Автор описала в статье полученный опыт, однако он так и не стал примером для подражания: в группе сравнения на соседнем участке той же поликлиники Орловской области антибиотики получали 42% пациентов с бронхиолитом, 79% с бронхитом, а результаты терапии не отличались от таковых в основной группе. Так и получается, что при суммарной частоте этих заболеваний в педиатрической популяции 75–80 на 1000 несовершеннолетних противомикробные средства без реальной необходимости получают в России более 1,2 млн детей, причём многие — парентерально и в условиях стационара!
Второй пример — тоже из Орловской области. Участковый врач приобретала стрептококковые тест-системы на личные средства и в течение 2 лет применяла для дополнительной экспресс-диагностики у детей с острым тонзиллитом (суммарно — 79 пациентов)10. Оказалось, что более 65% когорты составили пациенты младше 3 лет, и именно у них не было выявлено ни одного случая инфекции, вызванной БГСА! Среди 4–18-летних стрептококковая ангина подтвердилась у семи (что составило 8,8% всех обследованных и стало основанием для 10-дневного курса амоксициллина). Все остальные пациенты получали симптоматическую терапию (оральная регидратация, полоскания горла, туалет полости носа, парацетамол для контроля фебрильной температуры тела) без антибактериальных средств — и каких-либо неблагоприятных последствий в ходе катамнеза установлено не было. Примечательно, что матери этих детей, ознакомившись с результатами экспресс-теста и получив объяснения по поводу избранной тактики лечения, больше не настаивали на применении антибиотиков.
Экстраполировав данные о доле стрептококковых ангин на общую распространённость острых тонзиллитов у детей в России, получаем 2900 тыс. пациентов за год, необоснованно получивших курс антибактериальной терапии. Поразительно, что даже после обсуждения технологии экспресс-анализа на БГСА в Совете Федерации проблема до сих пор не получила решения: тесты можно приобрести за свой счёт, но в оснащении поликлиник, в чемоданчиках участковых на вызове и в укладках скоропомощных бригад их до сих пор нет. Учитывая востребованность методики и то, что тест производят в Нижнем Новгороде, Минздраву просто необходимо изыскать средства на его закупку.
Можно привести и другие примеры лечения инфекций без применения антибиотиков, в частности успешной терапии острых диарей у пациентов детского возраста с использованием методики адекватной пероральной регидратации. Подробнее эта тема представлена в статье на с. 64–70.
Как быть в курсе?
Вопросу информирования клиницистов о нюансах рационального применения противомикробных средств в условиях стремительного развития устойчивости к ним эксперты ВОЗ уделяют немало внимания, в доказательство чему можно привести 7-й пересмотр пособия «Типовой перечень основных лекарственных средств для детей», регламентирующего в том числе выбор антибиотика в наиболее частых клинических ситуациях (WHO Model List of Essential Medicines for Children 7th List, 2019)11, выборка из которого представлена в табл. 2. К огромному сожалению, документ до сих пор не опубликован в нашей стране, да и на русскоязычной версии сайта ВОЗ тоже доступен только 4-й пересмотр 2013 года. Статьи, содержащие пересказ ключевых позиций предыдущего издания «Перечня», мы неоднократно публиковали в отечественных медицинских журналах, но очевидно, что для всеобъемлющего информирования российских педиатров этого явно недостаточно. К тому же сведения, представленные в этих материалах, уже в чём-то устарели.
Таблица 2. Типовой перечень основных лекарственных средств для детей (выборка). WHO, 201911
С учётом прогрессирующей резистентности пневмококков эксперты ВОЗ рекомендуют повышенную дозу амоксициллина для лечения внебольничной пневмонии — до 80 мг/кг в сутки, а амоксициллина/клавуланата — до 90 мг/кг в сутки11, однако в инструкциях-вкладышах к препаратам широко представлены устаревшие сведения — 20–30 мг/кг в сутки. Надо ли удивляться, что лишь самые неравнодушные и дотошные врачи осведомлены об обновлениях в рекомендациях ВОЗ (уже поддержанных Минздравом России!12) — и готовы аргументированно убедить в целесообразности таких назначений родителей пациентов.
Согласно рекомендациям ВОЗ11, для лечения большинства респираторных заболеваний бактериальной этиологии показан амоксициллин, в то же время «защищённую» клавуланатом форму имеет смысл назначать только при подтверждённом или вероятном присутствии резистентной H. influenzae. Эти препараты в дозировке 45 мг/кг в сутки12 и выше в 2010-х были эффективны почти во всех клинических наблюдениях, а меньшая дозировка резко снижала шансы на успех терапии.
К сожалению, две трети педиатров ошибочно назначают антибиотики именно в минимальной дозировке, рекомендовавшейся ранее, и эту системную погрешность в применении следует как можно скорее исправить. Сейчас в качестве стандартной дозы амоксициллина следует назначать 50–60 мг/кг в сутки, а в группах риска по устойчивости пневмококков — 90 мг/кг в сутки.
При остром среднем отите безотлагательное назначение антибактериальных препаратов показано в следующих случаях:
- пациентам 0–6 мес;
- в возрасте 6–24 мес при лихорадке более 39 °C и/или боли в ухе 48 ч и дольше;
- детям любого возраста при перфорации барабанной перепонки.
Если лечение начато без антибиотика, его отсроченное назначение целесообразно при отсутствии улучшения через 1–2 дня на фоне местной терапии. Препараты выбора: амоксициллин или его комбинация с клавулановой кислотой в дозе 50–90 мг/кг в сутки. Эффективны будут и цефалоспорины 3-го поколения, при возможности назначения внутрь у инъекционного способа нет никаких преимуществ. Важно помнить: пероральные формы цефалоспоринов, в частности цефиксим, бесполезны при отитах из-за устойчивости пневмококков.
При положительном экспресс-тесте на БГСА у пациента с острым тонзиллитом показан амоксициллин по 50 мг/кг в сутки в течение 10 дней. В то же время столь продолжительный курс у детей амбулаторно обеспечить сложно, поэтому активно изучают возможности сокращения длительности терапии. В частности, уже представлены данные об эффективности 3- и 6-дневных высокодозных курсов амоксициллина (90 мг/кг в сутки и более)13. Также 5-дневный курс возможен при назначении цефиксима в дозе 8 мг/кг в сутки.
Если нет возможности выполнить экспресс-тест на БГСА, детям старше 4 лет назначают антибиотик и оценивают эффект через 2 дня. Если наступает клиническое улучшение, курс продолжают, в противном случае меняют терапию на симптоматическую.
Пневмонии — особняком!
У детей младше 5 лет 90% пневмоний вызваны пневмококком либо H. influenzae типа b и протекают типично. В этом случае показан амоксициллин или амоксициллина клавуланат в дозе 50 мг/кг в сутки и выше (особенно если ребёнок ранее получал антибиотики) — 80–100 мг/кг в сутки на 5–7 дней или на срок плюс 2 дня после нормализации температуры тела. У пациентов старше 5-летнего возраста около 50% пневмоний вызывают пневмококки, все остальные случаи — «атипичные» возбудители, в основном микоплазма. Дифференциальная диагностика этиологии вполне возможна по клиническим данным, а для лечения назначают либо амоксициллин (или другие β-лактамы), либо макролиды. Если клинико-лабораторные данные не позволяют сразу определить ≪типичность≫ пневмонии, следует трактовать состояние как предположительно типичную форму заболевания с назначением β-лактамного препарата (например, амоксициллин 90 мг/кг в сутки), а при отсутствии клинического эффекта спустя 1–2 дня переходят на макролиды (например, джозамицин на 7 дней, подросткам — до 14 дней). Допустимо одновременное назначение β-лактама и макролида при невозможности наблюдения.
Показателен опыт врачей из Франции, где лечение пневмонии обычно начинают с амоксициллина, а отсутствие эффекта в течение 1–2 дней позволяет поставить этиологический диагноз ex juvantibus.
При тяжёлых пневмониях целесообразно назначать парентеральные цефалоспорины, обычно цефтриаксон. Пероральные формы (цефиксим) для лечения пневмонии не рекомендованы инструкцией.
Микоплазменная пневмония имеет много отличий от типичной формы и по клиническим, и по рентгенографическим данным (табл. 3). В ранние сроки болезни возможны отрицательные результаты серологического исследования, а данные ПЦР могут оказаться положительными при бессимптомном носительстве. В отношении Mycoplasma pneumoniae наиболее активен джозамицин. Сhlamydophila pneumoniae широко инфицирует детей и взрослых, редко обусловливая бронхиты и пневмонии в основном в коллективах (колледжи, казармы).
Таблица 3. Дифференциальная диагностика типичных и атипичных внебольничных пневмоний14
Рис. 1. Плотный альвеолярный инфильтрат,
характерный для типичной пневмонии.
Рис. 2. Неплотный инфильтрат, не скрывающий лёгочного рисунка.
К сожалению, 10-летняя статистика назначения противоинфекционных средств при ОРЗ в нашей стране не внушает оптимизма15. Препарат широчайшего спектра, амоксициллин, в России почти не применяют для лечения отита и типичных пневмоний, в то время как за рубежом именно его используют в 60% случаев, а доля его производства в мире достигает 40% всех антибиотиков. Напротив, комбинацию этого полусинтетического пенициллина с клавулановой кислотой у нас используют в десятки раз чаще, чем незащищённую форму, что вновь противоречит глобальному тренду.
Данные показывают, что педиатры, выбирая препарат стартовой терапии, не стремятся различать типичные и атипичные пневмонии, например, парентеральные цефалоспорины чаще используют при атипичных, а макролиды при типичных пневмониях и отитах15. Слабая информированность российских детских врачей в вопросах этиологии и распространённости возбудителей иллюстрируется широким использованием азитромицина; его назначение 20 лет назад не требовало дифференциальной диагностики типичных и атипичных инфекций, так как он был эффективен при любой из них. Сейчас педиатр должен задуматься, с каким возбудителем он скорее всего имеет дело, — и назначать азитромицин только по показаниям, так как в наши дни препарат уже не подходит для эмпирической терапии пневмококковых и гемофилюсных инфекций.
Рост устойчивости возбудителей респираторных инфекций не в последнюю очередь обусловлен погрешностями в работе врачей, в частности практикой неоправданного использования антибиотиков при ОРВИ и ОКИ. Ситуация в значительной мере спровоцирована системой обслуживания больного на дому, в первую очередь необходимостью обходиться без широкого применения эффективных диагностических тестов.
Из-за роста устойчивости пневмококка и гемолитического стрептококка настало время лимитировать эмпирическое применение макролидов при респираторных инфекциях, ограничив его лечением атипичной пневмонии. Растёт значимость дифференциальной диагностики, особенно у детей старше 5 лет, у которых доля атипичных форм в структуре всех воспалений лёгких может превышать 50%.
В качестве препарата первой линии следует расширить применение несправедливо недоиспользуемого отечественными клиницистами амоксициллина, однако появление штаммов пневмококка, устойчивых и к этому средству, вынуждает серьёзно повышать рекомендуемые дозы до 50 мг/кг в сутки, а в группах риска — до 90 мг/кг в сутки. Использовать амоксициллин/клавуланат следует только при выделении патогенной микрофлоры, продуцирующей β-лактамазу (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus spp.), — у детей, посещающих детский сад, получавших за последние 3 мес антибиотики, детей с хроническими заболеваниями.
И последнее, но очень важное. Непрерывным медицинским образованием клинициста следует считать не только регулярное посещение конференций с прослушиванием научных докладов и накопление баллов. Важно применять на практике полученную информацию, в частности сведения о результатах мониторинга лекарственной устойчивости возбудителей и региональной эффективности антибактериальных препаратов. 
Клинический случай
В приёмное отделение поступила девочка 9 лет на 8-й день заболевания с жалобами на стойкую пиретическую лихорадку (до 39,5 °C) и сухой малопродуктивный кашель. Ребёнок в течение 2 дней получал внутримышечные инъекции цефазолина по 50 мг/кг в сутки без видимого эффекта.
В ходе осмотра при поступлении: признаков интоксикации нет (пациентка сама пришла на приём, общее состояние не нарушено, аппетит сохранён), скудные катаральные изменения слизистых оболочек носоглотки, выраженная инъекция склер и гиперемия конъюнктив. При аускультации — обильные мелкопузырчатые хрипы, больше слева (рис. 3).
Рис. 3. Результаты рентгенографии органов грудной клетки: в нижней доле левого лёгкого определяется негомогенная тень, не скрывающая полностью лёгочный рисунок и очертания рёбер.
В клиническом анализе крови:
- лейкоцитов — 7,7×109/л; - палочкоядерных нейтрофилов — 1%; - сегментоядерных нейтрофилов — 58%; - СОЭ —25 мм/ч; - С-реактивный белок — 12 мг/л.
Результат ИФА на антитела класса Ig M к Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (взят при поступлении): отрицателен, однако по совокупности анамнестических и клинико-лабораторных данных заподозрен микоплазмоз, период серологического окна (ожидаемая сероконверсия — на 2–3-й неделе от начала заболевания). Пациентке назначили джозамицин по 40 мг/кг в сутки с хорошим клиническим эффектом, выразившимся в быстром сокращении обилия хрипов; уже через 24 ч от начала терапии температура тела нормализовалась. Через 2 дня после этого девочку выписали с рекомендациями по продолжению лечения под наблюдение участкового педиатра по месту жительства.
В данном клиническом случае в пользу микоплазмоза свидетельствовали следующие данные.
- Клиническая картина (отсутствие интоксикации на фоне длительной пиретической лихорадки, гиперемия конъюнктив), «ареактивная» картина периферической крови и «полупрозрачность» рентгенографической тени в левом лёгком. - Отсутствие антител к микоплазме и хламидиям (появление даже «ранних» иммуноглобулинов на 8-й день от начала болезни маловероятно). - Неэффективность терапии цефазолином — демонстрирует нецелесообразность назначения антибактериальных средств β-лактамной группы (важнейший признак атипичной этиологии пневмонии) и исключает пневмококковую этиологию заболевания.
Литература и источники
-
Pitter G., Ludvigsson J.F., Romor P. et al. Antibiotic exposure in the first year of life and later treated asthma, a population based birth cohort study of 143,000 children // Eur. J. Epidemiol. 2016. Vol. 31. №1. P. 85–94. [PMID: 25957084] ↩
-
Chen L.W., Xu J., Soh S.E. et al. Implication of gut microbiota in the association between infant antibiotic exposure and childhood obesity and adiposity accumulation // Int. J. Obes. (Lond). 2020. Apr 22. [Epub ahead of print]. [PMID: 32321980] ↩
-
Troelsen F.S., Jick S. Antibiotic Use in Childhood and Adolescence and Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Case-Control Study in the UK Clinical Practice Research Datalink // Inflamm. Bowel. Dis. 2020. Vol. 26. №3. P. 440–447. [PMID: 31265060] ↩
-
Chelimo C., Camargo C.A. Jr., Morton S.M.B. et al. Association of repeated antibiotic exposure up to age 4 years with body mass at age 4.5 years // JAMA Netw. Open. 2020. Vol. 3. №1. P. e1917577. [PMID: 31968112] ↩
-
Leong K.S.W., McLay J., Derraik J.G.B. et al. Associations of prenatal and childhood antibiotic exposure with obesity at age 4 years // JAMA Netw. Open. 2020. Vol. 3. №1. P. e1919681. [PMID: 31968118] ↩
-
Акимова Л.С. Частота применения антибактериальной терапии при острых назофарингитах (J00) среди детей дошкольного возраста в амбулаторных условиях г. Якутска // Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12. №3. С. 335–339. — Ссылка. ↩
-
Акимова Л.С. Анализ назначений системных антибиотиков при острых респираторных инфекциях детям дошкольного возраста в амбулаторных условиях // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. 2017. №4 (09).С. 12–16. (Медицинские науки). — Ссылка. ↩
-
Грекова А.И., Жаркова Л.П. Выбор антибактериальной терапии острых кишечных инфекций у детей: Результаты многоцентрового аналитического исследования // Педиатрическая фармакология. 2007. Т. 4. №3. С. 16–19. — Ссылка. ↩
-
Сухорукова Д.Н., Кузнецова Т.А. Лечение острого бронхиолита у детей в условиях педиатрического участка // Российский педиатрический журнал. 2017. №20 (6). С. 329–333. ↩
-
Черкасова Е.Н., Кузнецова Т.А. Острый тонзиллит на педиатрическом участке: Этиологическая диагностика и лечение // Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12. №2. С. 197–200. — Ссылка. ↩
-
WHO model list of essential medicines for children: 7th list. 2019. — Ссылка. ↩ ↩ ↩ ↩
-
Внебольничная пневмония у детей: Клинические рекомендации. М.: Оригинал-макет, 2015. 64 с. — Ссылка. ↩ ↩
-
Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K.A. et al. Short-term late-generation antibiotics versus longer term penicillin for acute streptococcal pharyngitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 8. Art. №CD004872. [PMID: 22895944] ↩
-
Лихорадящий ребёнок: Протоколы диагностики и лечения / Под ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе. 3-е изд. М.: ПедиатрЪ, 2017. 320 с. ↩
-
Бакрадзе М.Д., Таточенко В.К., Полякова А.С. и др. Низкая эффективность антибиотиков, назначаемых амбулаторно детям с пневмонией и острым средним отитом, как следствие несоблюдения клинических рекомендаций // Педиатрическая фармакология. 2016. Т. 13. №5. С. 425–430. — Ссылка. ↩ ↩
Добро пожаловать на мероприятие!