Неочевидный пол
Рубрикатор медицинского контента →
Неочевидный пол
Опубликовано 20/05/2022 в категории "Журнал StatusPraesens".

Содержание

Неочевидный пол

Автор: Дина Альбертовна Хабибуллина, детский эндокринолог, ординатор НМИЦ эндокринологии (Москва)

Копирайтинг: Сергей Лёгкий

Пол плода всегда очень интересен будущим родителям. Его определение во время беременности в странах, где такая практика принята, обычно проводят для удовлетворения любопытства, т.е. без медицинских показаний. Нечастым исключением оказываются семьи с анамнезом Х-сцепленных рецессивных расстройств, но именно в этих случаях применяемые чаще всего визуальные методы, такие как изучение половых органов плода при УЗИ, недостаточно точны, особенно на ранних сроках.

В последнее десятилетие для верификации хромосомных нарушений всё чаще используют неинвазивное пренатальное тестирование, основанное на исследовании фетальной ДНК, циркулирующей в крови матери. Достоверность исследования беспрецедентна — 100%, и тем удивительнее случаи, когда на свет появляется девочка, хотя у ребёнка до родов генетическими методами установлен мужской кариотип с X- и Y-хромосомами1. Безусловно, это заставляет задуматься!

Андрогены оказывают широкий спектр физиологических воздействий на организм плода с самых ранних стадий его развития. Основная их функция во время эмбрионального периодапубертате от действия последнего зависят рост, сперматогенез, метаболизм, костная масса, а также дифференцированное сексуальное поведение. Влияние этого вещества опосредовано главным образом через андрогеновый рецептор (АР) — лиганд-зависимый ядерный фактор транскрипции, экспрессируемый в первичных и вторичных половых органах, а также в тканях опорно-двигательной системы, коже, надпочечниках, почках и нервной системе2, 3.

В современных базах данных описано более тысячи мутаций гена, кодирующего АР. Свыше 900 из них ассоциированы с потерей функции этих рецепторов, что приводит к невосприимчивости тканей к мужским половым гормонам даже при отсутствии сбоев в их синтезе и секреции. Такое состояние носит название синдрома резистентности к андрогенам (СРА) и встречается с частотой один случай на 20–40 тыс. новорождённых4, 5.

Описано множество мутаций гена, кодирующего андрогеновые рецепторы, и свыше 900 из них сопровождаются потерей восприимчивости тканей к тестостерону даже при нормальном содержании в крови.

© Katya Rekina / Shutterstock

Дело в эстрогенах

Ещё не так давно СРА называли иначе — синдромом тестикулярной феминизации, что довольно точно отражает патологический процесс, происходящий в организме. При этом нарушении у ребёнка с кариотипом 46,XY на фоне полной утраты функции АР правильно формируются женские вторичные половые признаки. В зависимости от типа мутации чувствительность рецепторов может частично сохраняться, это и обусловливает чрезвычайно гетерогенную клиническую картину. При этом строение наружных половых органов будет отражать степень недостатка андрогенов: возможно изменение фенотипа в широких пределах — от близкого к обычному мужскому до тяжёлых пороков развития наружных гениталий6, 7. Соответственно, клинические формы синдрома разделяют на полные и частичные8, 9.

Строение наружных половых органов у детей со СРА отражает степень остаточной восприимчивости рецепторов к андрогенам (от полностью феминного до частично вирилизованных наружных гениталий).

Как правило, пациенты со СРА имеют нормальные тестикулы (за исключением их локализации), где физиологично синтезируется адекватное количество тестостерона, затем правильно превращающегося в активный метаболит дигидротестостерон. Далее присутствующий в периферических тканях фермент ароматаза конвертирует андрогены в эстрогены, и уже их воздействие на рецептивные ткани способствует формированию типично женских гениталий. Характерная особенность внешнего вида пациентов — отсутствие или скудность лобкового и подмышечного оволосения, более заметная в период полового созревания10. Определённое количество женских половых гормонов (15–20 % от сывороточного уровня) напрямую вырабатывается сохранными яичками11. Повышенный уровень тестостерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в периферической крови свидетельствует о резистентности клеток к андрогенам, в том числе на гипоталамо-гипофизарном уровне12.

Тестикулы при СРА могут располагаться в любом месте, соответствующем типичному «маршруту» их спуска, — от таза до половых губ: у 50–70 % пациентов они билатерально фиксированы в брюшной полости, у 20 % — в паховой области, в среднем у 10–30 % возможны вариации с односторонним и разноуровневым расположением. Иногда яички локализованы даже в забрюшинном пространстве.

Ещё до рождения у плода мужского пола яички секретируют антимюллеров гормон (АМГ), подавляющий внутриутробное развитие матки, маточных труб и верхней трети влагалища — производных мюллерова протока. Именно поэтому у пациентов со СРА нет внутренних репродуктивных органов (что обусловливает первичную аменорею), а влагалище длиной 2,5–8 см заканчивается слепым концом. Если семенники сохранны, половое созревание благодаря периферической ароматизации тестостерона и выработке эстрогенов в гонадах происходит в срок — с развитием молочных желёз и типично женским распределением жировой ткани. Такие пациенты бесплодны, однако строение гениталий обычно не препятствует сексуальным контактам (в отдельных случаях может понадобиться реконструктивная операция)13. Психосексуальное развитие, как правило, согласуется с женским фенотипом.

© Fo_De / Shutterstock

У плода мужского пола яички секретируют антимюллеров гормон, подавляющий развитие матки, маточных труб и верхней трети влагалища (производных мюллерова протока). Из-за этого у пациентов со СРА нет внутренних половых органов, что обусловливает первичную аменорею, а влагалище имеет длину 2,5–8 см.

Легко не заметить

Основанием для верификации диагноза СРА всё чаще становится несоответствие между пренатальным результатом определения пола, выполненным на основе анализа свободной фетальной ДНК, и фенотипом по данным ультразвукового сканирования плода или при первичном осмотре новорождённого. В настоящее время благодаря более широкому использованию дородовых генетических тестов рано выявляют от 3 до 5,6 % всех регистрируемых случаев.

Правильное и своевременное обнаружение заболевания (от 4,3 до 13 % находок) также может быть следствием известного анамнеза СРА в предшествующих поколениях4. С учётом Х-сцепленной передачи целесообразно исследовать кариотип у препубертатных родственников пациента с такими нарушениями. Описан случай семьи Dallas Reifenstein, где первый эпизод был зафиксирован в 1965 году. За весь период наблюдения в этой династии появилось уже 14 носителей СРА14. И всё же, несмотря на все успехи, до настоящего времени период между предположительным и окончательным диагнозом СРА достаточно продолжителен, более того, примерно у 10 % нозологическая трактовка симптомов оказывается ошибочной, а хирургическое вмешательство иногда выполняют без вынесения окончательного вердикта15.

Очень часто это состояние не распознают при рождении, а обнаруживают лишь в период полового созревания, когда пациентка обращается к врачу в связи с аменореей. Однако существует ещё один клинический признак, позволяющий заподозрить СРА раньше, чем станут очевидны нарушения менструального цикла: если у фенотипически полноценных девочек препубертатного возраста диагностируют паховые грыжи. В целом в детской популяции это состояние возникает с частотой 1–4 % с явным преобладанием у пациентов мужского пола (10:1). При развитии грыж на фоне СРА яички из брюшной полости спускаются по паховому каналу и оказываются в толще подкожной жировой клетчатки больших половых губ, вызывая их отёк. Образование паховой грыжи становится основным поводом для первичной медицинской консультации у 30–57 % пациенток с последующим диагнозом СРА. В этой связи всем девочкам с одно- или двусторонней паховой грыжей рекомендовано определять кариотип16, а некоторые эксперты рекомендуют также проводить биопсию обнаруженных гонад и измерение длины влагалища.

Чаще всего подозрение на СРА возникает при обнаружении у девочки препубертатного возраста паховой грыжи. На втором месте по частоте — жалоба на аменорею по завершении полового созревания.

Уже упомянутая ранее первичная аменорея на фоне отсутствия матки — вторая по частоте причина первичного обращения к врачу при СРА17, 8. Клинический аспект проблемы состоит в том, что диагностика СРА в период полового созревания на основании нарушений менструального цикла чрезвычайно запоздалая, что может весьма негативно сказаться на качестве жизни и психологическом состоянии пациентки. Весьма показательным можно считать недавний пример из практики ливанских педиатров и эндокринологов, опубликованный в апреле 2021 года18.

Пациентка 13 лет, воспитывавшаяся как девочка, поступила в клинику для диагностики причин первичной аменореи. При обследовании отмечен правильно сформированный интеллект, женский фенотип (вес 50 кг, рост 171 см) с развитием грудных желёз и ростом лобковых волос согласно 3-й стадии полового развития по Таннеру (сосок выступает над ареолой, контуры которой не отделены от груди; в лобковой области волосы тёмные и грубые). При гинекологическом осмотре — хорошо развитые половые губы, небольшой клитор и короткое влагалище (4 см), оканчивающееся слепо, без визуализации шейки матки в зеркалах. В анамнезе — двусторонние паховые грыжи, хирургически удалённые в возрасте 2 лет. Девочка — лучшая ученица в школе, с успехом занимается танцами.

Уровень гормонов: фолликулостимулирующего (ФСГ) 1 мМЕ/мл, ЛГ 20 мМЕ/мл, эстрадиола 29 пмоль/л. Общий тестостерон 32 нг/мл, АМГ 212,9 мкг/л (выше нормы). Дальнейшее обследование выявило отсутствие матки и яичников, гипоплазию влагалища. По результатам цитогенетического исследования установлен мужской кариотип — 46,XY, секвенирование ДНК подтвердило гомозиготную мутацию гена АР.

Яички были обнаружены внутри брюшной полости. Впоследствии их резецировали, при гистологическом исследовании гонад выявлена атрофия семенных канальцев, содержащих клетки Сертоли и гиперплазированные клетки Лейдига без признаков злокачественности. Реконструкцию гениталий девочке не проводили в связи с нормальным строением наружных половых органов. Для предотвращения регресса вторичных признаков на фоне дефицита эстрогенов была инициирована пероральная заместительная терапия препаратами эстрадиола. Через 1 год после операции грудь у пациентки увеличилась в размерах, девочка набрала 5 кг массы тела, по-прежнему занимается спортом, приверженность терапии высокая. Она отметила, что становится более агрессивной и импульсивной, теряет интерес к отношениям с друзьями, однако отказалась получать психологическую или социальную поддержку.

Описаны и более поздние случаи первичного выявления синдрома. Например, у 35-летней женщины с симптомами вздутия живота при детальном обследовании был диагностирован СРА19.

Разумная достаточность

Фактически для постановки диагноза СРА достаточно клинических данных и оценки гормонального профиля, а именно обнаружения повышенного содержания ЛГ и тестостерона. Карио­типирование, методы инструментальной визуализации и генетический анализ выступают в качестве вспомогательных методов, для обследования внешне здоровых младенцев их назначают нечасто, вследствие чего значительную долю пациентов со СРА до сих пор выявляют с запозданием.

Стоит заметить, что определение содержания половых гормонов — довольно сложная задача в детской эндокринологии. В настоящее время «золотым стандартом» считают жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией, однако до сих пор это не слишком распространённый и недостаточно стандартизованный подход20. В рутинной практике обычно используют более доступные методы иммуноанализа, которые при сравнении с эталоном хотя и демонстрируют линейную корреляцию, но могут провоцировать ошибки в оценке уровня андрогенов у детей препубертатного возраста21.

Имеются некоторые свидетельства того, что отдалённый исход развития заболеваний у пациентов с кариотипом 46,XY может зависеть от варианта лежащего в их основе наследственного нарушения. Казалось бы, это даёт основания проводить анализ ДНК у всех детей с подозрением на СРА, однако у 50–70 % из них не удаётся обнаружить каких-либо изменений в порядке нуклеотидных последовательностей (что подтверждает недостаточную изученность регуляторных механизмов подобных отклонений)22, 23. Также только 80 % фенотипических девочек и лишь 20–30 % мальчиков со СРА имеют мутации АР24, на поиске которых обычно и строится генетическая диагностика синдрома. Наконец, уже с высокой долей определённости можно утверждать, что не только полиморфизмы АР причастны к возникновению обсуждаемых расстройств, сбой может происходить также на уровне сигнальных путей или в некодирующих областях ДНК25, 26.

Спешить некуда?

Один из способов лечения СРА, обу­словленный в первую очередь предполагаемым риском формирования опухоли в эктопированных половых железах, — гонадэктомия. В клинической практике ещё до недавнего времени этот хирургический метод использовали практически у всех пациентов с выявленным СРА. Однако такое решение имеет пожизненные последствия как для физического, так и для психического здоровья пациента. Гонадэктомия ассоциирована с возникновением суицидальных мыслей, потеря гормонального синтеза предрасполагает к остеопорозу и негативно сказывается на сексуальности27, 28. Также известно, что эстрогены, вырабатываемые сохранными тестикулами, стимулируют скорость пубертатного роста в отсутствие андрогенов, способствуют формированию молочных желёз и тем самым гармонизируют развитие ребёнка19.

Обоснованием значимости оперативных методов лечения СРА можно считать метаанализ 15 работ, опубликованных в период с 1998 по 2019 год. Было продемонстрировано, что в 6,14 % удалённых у пациентов со СРА гонад имело место предраковое поражение клеток, а в 1,3 % — злокачественная трансформация ткани. В этих группах 82,14 и 100 % были прооперированы в постпубертатном возрасте. В целом литературные данные оценивают риск опухолевого перерождения яичек у неоперированных пациентов со СРА как 3,6 % в 25-летнем возрасте и 33 % к 50 годам29. Некоторые исследователи сообщают, что вероятность малигнизации яичек в целом не превышает 5 %, а именно для СРА показатель не превышает 1–1,5 %30.

Гонадэктомия избавляет пациентов со СРА от рисков малигнизации эктопированных яичек, однако формирует зависимость от заместительной гормональной терапии во избежание вторичных расстройств.

Вопрос врачебной тактики при СРА до сих пор чрезвычайно контраверсионен. Важно, что большинство авторов сходятся во мнении, что онкологический риск у детей относительно низок вплоть до совершеннолетия (0,02–3 %). В то же время эксперты отмечают, что показатель неуклонно повышается с возрастом31. Именно поэтому профилактическая орхидэктомия по-прежнему рекомендована во избежание инвазивной опухоли внутрибрюшинно расположенного яичка. В последнее время всё чаще речь идёт о проведении операции после завершения полового созревания32, 33.

Во многих странах врачи и медицинские юристы выступали с предложением моратория на необратимые ранние операции там, где нет угрозы здоровью, до тех пор пока ребёнок сам не осознает ситуацию, приняв взвешенное решение. На подобных вмешательствах могут настаивать опекуны для исключения потенциально стигматизирующих отклонений, часто на этой же стороне формируется социальное давление понятия «нормальности». Однако пациенты всё чаще сами предпочитают откладывать гонадэктомию и вагинопластику на неопределённый срок. Именно поэтому вполне обоснованной стратегией ведения больных со СРА следует признать совместное обсуждение, когда органосохраняющая тактика опирается на тщательное наблюдение для регулярной оценки рисков неопластических процессов34, 35, 12.

Обновлённый в 2016 году консенсус по ведению пациентов с нарушениями полового развития36 определяет, что руководящие принципы должны быть основаны на благополучии пациента, уважительном отношении к праву каждого человека принимать решения относительно своего здоровья, направлены на минимизацию физических и психосоциальных рисков. Консервативная тактика в отношении тестикул при СРА входит в эти рекомендации, и, согласно европейским исследованиям, на сегодняшний день 67 % медицинских центров, занимающихся болезнями формирования пола, проводят гонадэктомию только в зрелом возрасте29. Отсрочка операции до достижения совершеннолетия требует регулярного контроля в динамике. Исследователи из немецкого университета Любека (University of Lübeck) предложили программу ежегодного скрининга, включающую визуализацию гонад с помощью УЗИ или МРТ, определение ряда опухолевых маркёров (α-фетопротеин, b-ХГЧ, ЛДГ), а также оценку гормонального статуса (ЛГ, ФСГ, тестостерон и ингибин В)37. Безусловно, ни один из этих серологических маркёров не способен достоверно обнаружить раннюю неопластическую трансформацию органа32, 38, однако комплексная оценка позволяет контролировать динамику изменений по мере роста и развития ребёнка вплоть до завершения пубертата и принятия решения о целесообразности профилактической гонадэктомии.

Клинический случай

Клиническое обследование пациентки было инициировано в возрасте 14 лет в связи с отсутствием менструации. По данным УЗИ органов малого таза, выполненного по месту жительства, матка, верхняя и средняя трети влагалища и яичники не идентифицированы. Пациентке было рекомендовано цитогенетическое исследование, в результате чего установлен мужской кариотип 46,ХY.

Из анамнеза известно, что брак родителей пациентки не близкородственный, наследственность не отягощена. В возрасте 9 лет перенесла правостороннюю паховую герниопластику, однако содержимое грыжевого мешка неизвестно.

К моменту обращения наружные половые органы полностью соответствовали женскому фенотипу, уровень развития по Таннеру — B4, P1–2, Ax 0. В андрогензависимых зонах оволосение скудное. Самоидентификация, поло-ролевое поведение и психосоциальная ориентация женские.

При обследовании на иммуногистохимическом оборудовании VITROS выявлены следующие уровни гормонов:

С целью визуализации органов малого таза проведена МРТ, по результатам которой дериваты мюллеровых протоков (матка, придатки), предстательная железа, семенные пузырьки не обнаружены. Справа в области внутреннего пахового кольца визуализирована гонада овальной формы размерами 46×23×24 мм (объём 13,2 см3) с неоднородной структурой и единичной полостью размером 8 мм. Аналогичное образование размером 37×23×31 мм (13,7 см3) со множественными кистозными включениями от 2 до 12 мм выявлено в левой подвздошной области.

Учитывая данные осмотра, кариотипирования и МРТ органов малого таза, подкреплённые результатами лабораторного обследования (высокий уровень тестостерона и ЛГ при концентрации ФСГ, близкой к нижней физиологической границе) установлен диагноз «Нарушение формирования пола 46,XY. СРА, полная форма». Поскольку для окончательной верификации диагноза необходимо молекулярно-генетическое подтверждение, было проведено исследование гена, ассоциируемого с нарушением формирования пола (СРА). В гене АР (NM 000044.6) в первом экзоне обнаружена патогенная и ранее не описанная делеция одного нуклеотида — c.482delC (p.Pro161HisfsTer14) — в гемизиготном состоянии.

Принимая во внимание подозрительные МР-характеристики гонад (неоднородность структуры со множественными кистозными включениями), пациентке была проведена лапароскопическая гонадэктомия. По результатам морфологического исследования послеоперационного материала в левой гонаде, представленной тканью яичка, была диагностирована зрелая тератома. Одна из камер этой кистозной опухоли была выстлана слизистой оболочкой кишечного типа с клеточным детритом в просвете, другая — эпидермисом, заполненным роговыми массами. Также обнаружена парамезонефральная киста, прилежащая к ткани яичка.

В послеоперационном периоде девочке была назначена ЗГТ препаратами эстрадиола. В настоящее время пациентка находится под динамическим диспансерным наблюдением эндокринолога.

В ведении пациентов с нарушением формирования пола чрезвычайно значимы постоперационная реабилитация и решение вопросов социальной, психологической и сексуальной адаптации, во многом определяющих качество жизни. Следует развёрнуто информировать пациентов о диагнозе, предстоящих вмешательствах, необходимости ЗГТ и перспективах устройства семьи.

Без гормонов – никак

Отсрочка выполнения орхидэктомии до завершения периода полового созревания обеспечивает возможность формирования у пациента вторичных половых признаков, позволяет сохранить близкие к естественным темпы развития костной, мышечной и жировой массы в период роста. Однако после операции, чтобы сохранить феминизацию и избежать остеопороза, следует назначать заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Помимо коррекции физиологических параметров, ЗГТ обеспечивает социальное и психосексуальное развитие, предотвращает нейрокогнитивные расстройства и обладает протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистого здоровья39.

Наиболее адекватными средствами считают пероральные или трансдермальные (гель или пластырь) препараты 17β-эстрадиола. Они позволяют индивидуализировать дозу эстрогена, гарантируют равномерное поступление и относительно стабильные плазменные уровни препарата. При этом точная доза ЗГТ, необходимая молодым женщинам со СРА, не определена, поскольку режимы терапии, используемые при гипогонадизме у больных с кариотипом 46, ХХ, несопоставимы с потребностями подростков или пациентов молодого возраста после орхидэктомии по поводу СРА40, 41.

Существуют работы, где в качестве альтернативы терапии эстрогенами рассматривают препараты тестостерона. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании трансдермальный андроген в дозе 50 мг/сут показал хорошую переносимость и безопасность, при этом не провоцировал вирилизации. Концентрация гонадотропинов в этом наблюдении также была стабильной, как и в контрольной группе пациентов, получавших традиционную терапию эстрогенами (1,5 мг/сут)27.

Экстрагенитальные аспекты

Поскольку андрогены участвуют в росте и развитии костной ткани, достижении пика минерализации и поддержании плотности, резистентность к тестостерону и его производным может нарушать этот аспект здоровья. Исследованиями in vivo и in vitro подтверждена локализация и функциональная активность АР в остеобластах и остеоцитах, а экспериментальные работы на мышах с подавленной экспрессией АР демонстрировали снижение массы и минеральной плотности костей42.

Существуют некоторые указания на то, что нарушение функций АР может быть связано с различными иммунными и метаболическими отклонениями. В клетках костного мозга мышей с супрессированным рецептором обнаружено снижение количества миелоцитов, метамиелоцитов и зрелых нейтрофилов. Дефект гранулопоэза становится причиной повышенной восприимчивости к острым бактериальным инфекциям.

Нарушение работы АР может коррелировать с повышением риска метаболического синдрома, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. В соответствующих моделях на животных наблюдали гиперинсулинемию, гиперлептинемию, гипергликемию, гипоадипонектинемию, повышение сывороточного содержания триглицеридов и свободных жирных кислот. Эти данные позволяют предположить, что нечувствительность АР может индуцировать резистентность к инсулину, лептину и дисрегуляцию липидного обмена.

Пока не получено достоверных данных о том, подвержены ли женщины со СРА аналогичным изменениям, тем не менее оценка состава тела, метаболического профиля и сердечно-сосудистых рисков, вероятно, показана пациенткам со СРА, особенно в период возрастных изменений43, 39.

Понимание этиологии нарушений формирования пола и принятие корректного решения в выборе паспортной гендерной принадлежности пациента — чрезвычайно сложная проблема научно-практической эндокринологии и педиатрии в целом. От выбранной тактики во многом зависят особенности личностного развития, психологическое благополучие и сексуальная самоидентификация пациента, в том числе потенциальные репродуктивные сценарии.

Литература и источники

  1. Yoshii K., Naiki Y., Terada Y. et al. Mismatch between fetal sexing and birth phenotype: A case of complete androgen insensitivity syndrome // Endocr. J. 2018. Vol. 65. No2. P. 221–225. [PMID: 29118296]  ↩

  2. Shukla G. C., Plaga A. R., Shankar E., Gupta S. Androgen receptor-related diseases: what do we know? // Andrology. 2016. Vol. 4. No3. P. 366–381. [PMID: 26991422]  ↩

  3. Davey R. A., Grossmann M. Androgen receptor structure, function and biology: from bench to bedside // Clin. Biochem. Rev. 2016. Vol. 37. No1. P. 3–15. [PMID: 27057074]  ↩

  4. Costagliola G., Cosci O di Coscio M., Masini B. et al. Disorders of sexual development with XY karyotype and female phenotype: Clinical findings and genetic background in a cohort from a single centre // J. Endocrinol. Investig. 2021. Vol. 44. P. 145–151. [PMID: 32378143]  ↩ ↩

  5. Chen F., Chen X., Jiang F. et al. Computational analysis of androgen receptor (AR) variants to decipher the relationship between protein stability and related-diseases // Sci. Rep. 2020. Vol. 10. No1. P. 12101. [PMID: 32694570]  ↩

  6. Singh P., Gothwal M., Yadav G., Singh K. Complete androgen insensitivity syndrome: Dilemmas for further management after gonadectomy // J. Hum. Reprod. Sci. 2019. Vol. 12. No4. P. 348–350. [PMID: 32038088]  ↩

  7. Wang H., Zhu H., Wang N. et al. Somatic mosaicism of androgen receptor gene in an androgen insensitivity syndrome patient conceived through assisted reproduction technique // Mol. Genet. Genomic Med. 2019. Vol. 7. No10. P. e00906. [PMID: 31429517]  ↩

  8. Batista R. L., Costa E. M.F., Rodrigues A. D.S. et al. Androgen insensitivity syndrome: A review // Arch. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 62. P. 227–235. [PMID: 29768628]  ↩ ↩

  9. Mongan N. P., Tadokoro-Cuccaro R., Bunch T., Hughes I. A. Androgen insensitivity syndrome // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 29. No4. P. 569–580. [PMID: 26303084]  ↩

  10. Yang P., Liu X., Gao J. et al. Complete androgen insensitivity syndrome in a young woman with metabolic disorder and diabetes // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97. No33. P. e11353 [PMID: 30113450]  ↩

  11. Izawa M., Hisamatsu E., Yoshino K. et al. Complete androgen insensitivity syndrome with accelerated onset of puberty due to a Sertoli cell tumor // Clin. Pediatr. Endocrinol. 2021. Vol. 30. No2. P. 99–104. [PMID: 33867670]  ↩

  12. Liu Q., Yin X., Li P. Clinical, hormonal and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in 39 Chinese patients // Reprod. Biol. Endocrinol. 2020. Vol. 18. No1. P. 34. [PMID: 32345305]  ↩ ↩

  13. Cools M., Nordenström A., Robeva R. et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): A consensus statement // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14. P. 415. [PMID: 29769693]  ↩

  14. Ahmad Z., Xing C., Panach K. et al. Identification of the underlying androgen receptor defect in the dallas reifenstein family // J. Endocr. Soc. 2017. Vol. 1. No7. P. 836–842. [PMID: 29264534]  ↩

  15. Berglund A., Johannsen T. H., Stochholm K. et al. Incidence, prevalence, diagnostic delay, and clinical presentation of female 46, XY disorders of sex development // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P. 4532–4540. [PMID: 27603905]  ↩

  16. Konar S., Dasgupta D., Patra D. K. et al. Chromosomal study is must for prepubertal girl with inguinal hernia: opportunity to diagnose complete androgen insensitivity syndrome // J. Clin. Diagn. Res. 2015. Vol. 9. P. 1–3. [PMID: 26023570]  ↩

  17. Gulía C., Baldassarra S., Zangari A. et al. Androgen insensitivity syndrome // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018. Vol. 22. P. 3873–3887. [PMID: 29949163]  ↩

  18. Farah S., El Masri D., Hirbli K. Complete androgen insensitivity syndrome in a 13-year-old Lebanese child, reared as female, with bilateral inguinal hernia: A case report // J. Med. Case Rep. 2021. Vol. 15. No1. P. 202. [PMID: 33863387]  ↩

  19. Arora S., Sharma N., Rathi A. K. et al. Complete androgen insensitivity syndrome with intra-abdominal seminoma in a phenotypic female: A rare presentation // J. Cancer Res. Ther. 2021. Vol. 17. No1. P. 272–275. [PMID: 33723169]  ↩ ↩

  20. Kulle A., Krone N., Holterhus P. M. et al. Steroid hormone analysis in diagnosis and treatment of DSD: position paper of EU COST Action BM 1303 «DSDnet» // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176. No5. P. 1–9. [PMID: 28188242]  ↩

  21. Oliveira L. R., Longui C. A., Guaragna-Filho G. et al. Androgens by immunoassay and mass spectrometry in children with 46,XY disorder of sex development // Endocr. Connect. 2020. Vol. 9. No11. P. 1085–1094. [PMID: 33112837]  ↩

  22. Baetens D., Mendonca B. B., Verdin H. et al. Non-coding variation in disorders of sex development // Clin. Genet. 2017. Vol. 91. P. 163–172. [PMID: 27801941]  ↩

  23. Eggers S., Sadedin S., van den Bergen J. A. et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort // Genome Biol. 2016. Vol. 17. P. 243. [PMID: 27899157]  ↩

  24. Das S., Saikia U. K., Saikia K. K. et al. «Spectrum of 46 XY disorders of sex development»: A hospital-based cross-sectional study // Indian J. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 24. No4. P. 360–365. [PMID: 33088761]  ↩

  25. Ono H., Saitsu H., Horikawa R. et al. Partial androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic mutation creating an alternative splice acceptor site of the AR gene // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. No1. P. 2287. [PMID: 29396419]  ↩

  26. Ilaslan E., Markosyan R., Sproll P. et al. The FKBP4 gene, encoding a regulator of the androgen receptor signaling pathway, is a novel candidate gene for androgen insensitivity syndrome // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. No21. P. 8403. [PMID: 33182400]  ↩

  27. Birnbaum W., Marshall L., Werner R. et al. Oestrogen versus androgen in hormone-replacement therapy for complete androgen insensitivity syndrome: A multicentre, randomised, double-dummy, double-blind crossover trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6. No10. P. 771–780. [PMID: 30075954]  ↩ ↩

  28. Schweizer K., Brunner F., Gedrose B. et al. Coping with diverse sex development: treatment experiences and psychosocial support during childhood and adolescence and adult well-being // J. Pediatr. Psychol. 2017. Vol. 42. P. 504–519. [PMID: 27452605]  ↩

  29. Barros B. A., Oliveira L. R., Surur C. R.C. et al. Complete androgen insensitivity syndrome and risk of gonadal malignancy: Systematic review // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 26. No1. P. 19–23. [PMID: 33819955]  ↩ ↩

  30. Cools M., Looijenga L. Update on the pathophysiology and risk factors for the development of malignant testicular germ cell tumors in complete androgen insensitivity syndrome // Sex. Dev. 2017. Vol. 11. P. 175–181. [PMID: 28719895]  ↩

  31. Chaudhry S., Tadokoro-Cuccaro R., Hannema S. E. et al. Frequency of gonadal tumors in complete androgen insensitivity syndrome (CAIS): A retrospective case-series analysis // J. Pediatr. Urol. 2017. Vol. 13. P. 1–6. [PMID: 28351649]  ↩

  32. Tack L. J.W., Maris E., Looijenga L. H.J. et al. Management of gonads in adults with androgen insensitivity: An international survey // Horm. Res. Paediatr. 2018. Vol. 90. P. 236–246. [PMID: 30336477]  ↩ ↩

  33. Tancic-Gajic M., Vujovic S., Ivovic M. et al. Complete androgen insensitivity syndrome // Srp. Arh. Celok. Lek. 2015. Vol. 143. P. 214–218. [PMID: 26012135]  ↩

  34. Lanciotti L., Cofini M., Leonardi A. et al. Different clinical presentations and management in complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019. Vol. 16. No7. P. 1268. [PMID: 30970592]  ↩

  35. Weidler E. M., Linnaus M. E., Baratz A. B. et al. A management protocol for gonad preservation in patients with androgen insensitivity syndrome // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019. Vol. 32. No6. P. 605–611. [PMID: 31233832]  ↩

  36. Lee P. A., Nordenström A., Houk C. P. et al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care // Horm. Res. Paediatr. 2016. Vol. 85. No3. P. 158–180. [PMID: 26820577]  ↩

  37. Döhnert U., Wünsch L., Hiort O. Gonadectomy in complete androgen insensitivity syndrome: Why and when? // Sex. Dev. 2017. Vol. 11. P. 171–174. [PMID: 28719904]  ↩

  38. Bertelloni S. Gonadal surgery in complete androgen insensitivity syndrome: A debate // Sex. Dev. 2017. Vol. 11. P. 169–170. [PMID: 28609774]  ↩

  39. Tyutyusheva N., Mancini I., Baroncelli G. I. et al. Complete androgen insensitivity syndrome: from bench to bed // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. No3. P. 1264. [PMID: 33514065]  ↩ ↩

  40. Doehnert U., Bertelloni S., Werner R. et al. Characteristic features of reproductive hormone profiles in late adolescent and adult females with complete androgen insensitivity syndrome // Sex. Dev. 2015. Vol. 9. P. 69–74. [PMID: 25613104]  ↩

  41. Nordenström A., Röhle R., Thyen U. et al. Hormone therapy and patient satisfaction with treatment, in a large cohort of diverse disorders of sex development // Clin. Endocrinol. 2018. Vol. 88. P. 397–408. [PMID: 29149458]  ↩

  42. Chen J. F., Lin P. W., Tsai Y. R. et al. Androgens and androgen receptor actions on bone health and disease: From androgen deficiency to androgen therapy // Cells. 2019. Vol. 8. P. 1318. [PMID: 31731497]  ↩

  43. Gava G., Mancini I., Orsili I. et al. Bone mineral density, body composition and metabolic profiles in adult women with complete androgen insensitivity syndrome and removed gonads using oral or transdermal estrogens // Eur. J. Endocrinol. 2019. Vol. 181. P. 711–718. [PMID: 31491747]  ↩

Политика по обработке персональных данных
Договор оферты
Контакты
Вакансии
© 2007—2024 StatusPraesens
Информационный ресурс StatusPraesens (praesens.ru) и его элементы (фрагменты, проекты, материалы) предназначены для медицинских и фармацевтических работников в соответствии с п.7, 8 ст. 24 ФЗ «О рекламе» от 13.03.2006 №38-ФЗ
Главная страница Календарь мероприятий Субботники МАРС Журнал для акушеров-гинекологов Журнал для педиатров Журнал для неонатологов Книги Информационные бюллетени SPNavigator мобильное приложение для врачей Медицинский контент О компании Контакты