© Medvedkov / Коллекция/iStoc

Антибактериальные препараты — одно из наиболее жизненно важных достижений современной медицины. Результат их появления — снижение летальности от внебольничной (на 25%) и нозокомиальной пневмонии (на 30%), инфекционного эндокардита (на 75%), инфекций ЦНС (на 60%) и многих других инфекционных болезней4,⁵. Однако несколько последних десятилетий учёные всё больше говорят о большой угрозе для человечества, связанной со снижением эффективности этой группы лекарств. Опросы специалистов демонстрируют, что до 60% участников сталкивались с возбудителями, на которые не действует ни один из одобренных системных АБ⁶, а 30% новорождённых с сепсисом умирают из-за бактерий, устойчивых к нескольким АБ первой линии⁷. Проблема настолько серьёзна, что её обсуждают на уровне ООН⁸, Всемирного банка и национальных правительств, включая российское⁹, а эксперты прогнозируют, что к середине XXI века от лекарственноустойчивых инфекций в мире ежегодно будет умирать 10 млн человек¹⁰.

В 2019 году примерно 1,27 млн смертей во всём мире были напрямую связаны с бактериальной устойчивостью к АБ, при этом ещё около 4,95 млн случаев ассоциированы с ней опосредованно11. Помимо потерянных человеческих жизней, резистентность возлагает огромные финансовые расходы на здравоохранение¹².

Антимикробные препараты — единственные лекарственные средства, применение которых даже одним человеком влияет на способность всех остальных получать пользу от такой терапии. Более того, для резистентности не существует государственных границ, так как она распространяется множеством способов и возникает не только при лечении людей. Из-за массового применения АБ огромное их количество попадает в окружающую среду из промышленных, медицинских и бытовых сточных вод, с объектов ветеринарии и сельского хозяйства13. Именно по этой причине для борьбы с явлением важны усилия каждой страны, всех без исключения врачей и фармацевтов, а также осознанность пациентов.

Возбудитель, на примере которого, вероятно, возникло само понятие «множественная лекарственная устойчивость», — микобактерия туберкулёза. В период с 2008 по 2016 год распространённость этого возбудителя со множественной или экстремальной резистентностью увеличивалась более чем на 20% ежегодно14. Со временем появились штаммы, нечувствительные уже к препаратам второго ряда, и их доля к 2019 году составляла, по разным данным, 4,6–6% с 10-кратным приростом за предшествующие 7 лет¹⁵,¹⁶. Высокий уровень связан с особенностями терапии — даже при неосложнённом чувствительном туберкулёзе лечение включает приём четырёх АБ ежедневно в течение 2 мес с последующим назначением ещё двух на 4 мес.

В 2019 году в мире было зарегистрировано 464 тыс. случаев туберкулёза, устойчивого к рифампицину, 78% из которых были вызваны штаммами со множественной резистентностью. Причём изначально большинство устойчивых вариантов, вероятно, возникло в результате неадекватного лечения, однако в настоящее время большинство случаев связано с передачей штаммов между людьми17.

Туберкулёз не исключение, и селективное давление АБ неизбежно вызывает устойчивость штаммов к препаратам у любого микроорганизма. Долгое время проблему удавалось решить активным синтезом — фармкомпании до конца XX века выводили на рынок новое лекарство этой группы почти ежегодно, но за последние 30 лет одобрение регулирующими органами инновационных молекул снизилось на 90%18. У этого есть несколько причин, и первая — снижение скорости разработки новых препаратов.

Вторая причина редкого появления новинок в том, что по сравнению с другими классами лекарств АБ экономически непривлекательны для инвестиций. Они предназначены для краткосрочной терапии, а финансовая отдача от запуска нового продукта гораздо выше, когда им лечат хронические заболевания. Кроме того, задача медицинского сообщества снижать использование АБ ещё больше сокращает доходы производителей. Наконец, компании меньше интересуются созданием антибактериальных препаратов из-за постоянного ужесточения правил проведения клинических испытаний и регистрации, что повышает риск неодобрения, а значит, потери вложений. Разработку в дальнейшем связывают с возможностями искусственного интеллекта, а также с изменением финансовых моделей с вовлечением государственных структур19.

Из всех способов борьбы с ростом антибиотикорезистентности один можно считать главным, а именно назначение препаратов только в тех случаях, когда они показаны. Большое поле для улучшений — респираторные вирусные инфекции, особенно у детей. Здесь наблюдают наибольшее злоупотребление АБ, тогда как лекарства тут не нужны и потенциально вредны. Одна лишь декларация врачами отказа от выписки АБ в таких случаях уменьшает их использование в амбулаторных условиях на 20% без каких-либо затрат19, а само сокращение не сопровождается увеличением числа госпитализаций²⁰.

То, что вирусы играют ведущую роль в этиологии инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП), продемонстрировано в огромном количестве исследований, причём бактерии становятся причиной ИВДП только в 5–10% случаев21. У пациентов с этими заболеваниями обнаруживают не только традиционных возбудителей, таких как вирусы гриппа или респираторносинцитиальный вирус, но и герпесвирусы (в том числе вирус Эпштейна–Барр и цитомегаловирус)²², всего же вирусов, вызывающих ОРВИ, насчитывают до 250 видов. Ежегодно в России регистрируют около 40 млн случаев ИВДП, а ущерб оценивают в 10 млрд рублей (в мире эта цифра равняется $14,6 млрд)²³.

Возможно, благодаря способности быстро активировать естественные киллеры инозин пранобекс может стать препаратом комплексной терапии для раннего лечения COVID-1924. Уже есть наблюдения о снижении летальности у людей с SARS-CoV-225. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, продемонстрировавшего эффективность и безопасность инозина пранобекса при лечении лёгкой и среднетяжёлой форм COVID-19, препарат был одобрен для лечения данного заболевания Генеральным контролёром лекарственных средств Индии (Drugs controller general of India, DCGI)²⁶,²⁷.

В крупном систематическом обзоре 2023 года авторы делают вывод, что 50-летний опыт применения инозина пранобекса в 70 странах мира (в России — 15 лет) с хорошими результатами обосновывает его широкое применение у взрослых и детей, в том числе с коморбидными состояниями и рецидивирующими ИВДП. Подавление препаратом ДНК- и РНК-содержащих вирусов, атакже его комплексное корригирующее воздействие на все звенья иммунитета хорошо изучено, механизм детально описан, а отсутствие доступных эффективных альтернатив делает его одним из препаратов выбора28.

История АБ не заканчивается — старые препараты «дорабатывают» различными химическими модификациями, а поиск новых ведут по широкому кругу источников, включая беспозвоночных, водоросли, насекомых, микробиомы и др.29 Активно создают адъюванты — добавки к давно известным молекулам, которые блокируют защитные механизмы бактерий, подавляют их патогенность или пролонгируют работу самого лекарства³⁰.

Тем не менее проблема требует напряжённых и экстренных действий, и общество делает много в этом направлении. Многие государства стали пересматривать политику инвестиций в разработку этих лекарств. В результате с 2017 года в США и Европе было одобрено несколько новых АБ и их комбинаций с уже известными. Идёт работа по созданию ряда препаратов по списку приоритетных патогенов, обозначенных ВОЗ31,³².

В то же время есть пути борьбы с использованием подходов, отличных от АБ33. Не теряет актуальности иммунизация, которую подкрепляет тренд последних лет — моноклональные антитела. Ещё один способ, который наряду с вакцинацией можно считать профилактическим, — модуляция естественной микробиоты человека³⁴, которую считают резервуаром генов устойчивости по крайней мере к 50 классам АБ³⁵. Часто рецидив инфекции — это повторная активация собственного условно-патогенного штамма. Однако у этого метода пока мало качественных исследований, кроме того, есть проблема со стандартизацией пробиотических препаратов.

Неплохой потенциал у бактериофагов — «вирусов-истребителей», заражающих и уничтожающих конкретные микроорганизмы. Более того, они могут разрушать биоплёнки и выступать в синергии с АБ36. Несколько многообещающих подходов, основанных на нанотехнологиях, направлены на повышение эффективности «тонкой настройкой» старых АБ путём изменения их химической структуры³⁷. Ещё одно достижение наномедицины — создание носителей, способных доставить АБ непосредственно к месту назначения³⁸, включая толщу биоплёнок³⁹.

• письменные инструкции для пациентов (родителей) по избеганию АБ при острых ИВДП40;
• стратегии по снижению использования АБ: отсроченное назначение41, короткие курсы⁴², быстрое прекращение ненадлежащего лечения⁴³;
• образовательные инициативы для медиков и пациентов, строгий рецептурный отпуск44;
• улучшение обнаружения патогенов с помощью молекулярных тестов;
• использование биомаркёров (прокальцитонин, С-реактивный белок) для начала и окончания курса АБ45,⁴⁶.