Осознание антитезиса

Авторы: Сергей Александрович Князев, зам. главного врача по акушерству и гинекологии ГКБ им. Е.О. Мухина, канд. мед. наук, доц. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН;
Зарина Азаматовна Магомедбекова, врач акушер-гинеколог акушерского стационара той же больницы;
Анастасия Дмитриевна Андреева, врач акушер-гинеколог акушерского стационара той же больницы;
Нигяр Ильхамовна Амирасланова, студентка 6-го курса лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва)

Российская медицина входит в эпоху регламентирования деятельности врача. Акушерство не станет исключением: что, как и в каких ситуациях назначать, нам будут диктовать нормативные документы — клинические рекомендации, стандарты и порядки. С одной стороны, стандартизация несёт в себе положительные моменты, гарантируя получение определённого результата, но с другой...

Любое мероприятие, предписанное документом в режиме рутинного выполнения, рискует превратиться в догму, когда его исполняют лишь потому, что «так заведено». Несмотря на то что клинические рекомендации пересматривают (в теории) каждые 3 года, любой обязательный постулат может оказаться очень жизнеспособным, поскольку для его опровержения необходимо накопить определённый массив данных, что невозможно сделать, не получив обвинения в неисполнении документа. Возможно ли вообще появление контраверсий в этих тесных рамках?

Любое мероприятие, предписанное документом, в т.ч. клиническими рекомендациями, в режиме рутинного выполнения рискует превратиться в догму, когда его исполняют лишь потому, что «так заведено».

Один из примеров критического подхода к оценке существующей ситуации — попробовать провести ревизию одного из рутинных мероприятий, а именно антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода. Заключается она во внутримышечном введении глюкокортикоидов всем беременным с высоким риском преждевременных родов в сроках от 24 до 34 нед гестации, и обязательность процедуры подчёркивает её наличие в перечне критериев качества оказания медицинской помощи 1.

Неразрешимая задача

Причина такого ответственного отношения к профилактике РДС плода вызвана тем, что долгое время проблему незрелости лёгких недоношенных детей считали абсолютно нерешаемой.

Преждевременно родившийся ребёнок умирал от постнатальной асфиксии, на вскрытии его лёгкие были спавшимися и тонули в воде, поскольку не содержали воздуха. Идею, что раскрытию лёгких может мешать высокое поверхностное натяжение, в 1929 году высказал швейцарский физиолог Курт фон Неергаард (Kurt von Neergaard), проведя серию опытов по их раскрытию с помощью жидкости. В 1947 году американский патолог Питер Грюнвальд (Peter Gruenwald) повторил опыты Неергаарда, заполняя лёгкие умерших недоношенных детей изотоническими растворами полисахаридов.

В 50-е годы XX века повышенное (тогда использовали термин «аномальное») поверхностное натяжение в альвеолах недоношенных детей называли «болезнью гиалиновых мембран», но поиска средств, позволяющих её преодолеть, почти не выполняли. Более того, клиницисты долгое время игнорировали сообщения Мэри Эллен Эйвери (Mary Ellen Avery) и Джона Аллена Клементса (John Allen Clements), вплотную подошедших к открытию сурфактанта ещё в 1959 году 2.

Прогресс подстегнуло трагическое событие в семье 35-го президента США Джона Кеннеди. Его сын Патрик Бувье Кеннеди появился на свет в 35 нед беременности 7 августа 1963 года и умер от РДС плода спустя 2 дня, несмотря на привлечение лучших медицинских средств того времени. В некрологе было отмечено, что не существует специальных средств для лечения болезни гиалиновых мембран. Однако определённые подвижки всё же начались — к открытию Клементса прислушались, и в течение года начались испытания поверхностно-активных веществ. Тем не менее первые опыты с препаратом, обладающим такими свойствами, — дипальмитоилфосфатидилхолином — не принесли желаемого результата, и теория «высокого поверхностного натяжения» в лёгких недоношенных пришла в относительное забвение, уступив место другой — «ишемии лёгких»2. Однако дальнейшая эволюция продолжилась с неожиданной стороны.

Неожиданная связь

В 1959 году Грэхем Лиггинс (Graham Liggins) поступил на должность старшего преподавателя акушерства и гинекологии в новозеландскую женскую больницу и решил заняться научной работой, доказывающей роль надпочечников плода в патогенезе преждевременных родов. Для этого проводили эксперименты на овцах, которым для индукции преждевременных родов вводили кортизол или адренокортикотропный гормон, затем после рождения выполняли полное патологоанатомическое исследование недоношенных ягнят.

Однажды Г. Лиггинс обратил внимание, что появившийся на свет после введения кортикостероидов ягнёнок самостоятельно дышал, а это было невозможно для данного гестационного срока. На вскрытии лёгкие были частично «раздуты», что навело на мысль о том, что это следствие введения кортизола, ускорившего созревание лёгких. Затем был проведён ряд клинических испытаний, сравнивающих лёгкие одного гестационного возраста у ягнят, родившихся как после введения глюкокортикоидов, так и без них. В первом случае лёгкие были розовые, раздутые и плавали при помещении их в воду, во втором — тонули и были похожи на печень. Своими наблюдениями Лиггинс поделился с коллегой — педиатром Россом Хоуи (Ross Howie), занимавшимся проблемой недоношенных новорождённых в Новой Зеландии.

Результаты первого исследования на людях, подтверждающие ускорение созревания лёгких у недоношенных детей после пренатального введения глюкокортикоидов, авторы впервые опубликовали в 1972 году 3, а в 1977 году доложили на симпозиуме, организованном Королевским обществом акушеров и гинекологов Великобритании (Royal college of obstetricians and gynaecologists, RCOG). Консенсус по безопасности и эффективности профилактики РДС глюкокортикоидами при высокой вероятности рождения между 24-й и 34-й неделями гестации был достигнут лишь в 1994 году⁴. Курсовая доза в 24 мг была эмпирически подобрана Г. Лиггинсом и Р. Хоуи (в своих исследованиях они использовали 1:1 смесь фосфата бетаметазона и ацетата бетаметазона) и с тех пор не изменялась⁵.

Курсовая доза глюкокортикоидов в 24 мг для профилактики РДС была эмпирически подобрана Г. Лиггинсом и Р. Хоуи (смесь фосфата бетаметазона и ацетата бетаметазона) и с тех пор не изменялась.

Антенатальная профилактика РДС глюкокортикоидами вселила надежду на устранение «нерешаемой» проблемы и привела к определённой эйфории — стали расширяться границы сроков гестации, когда её следует назначать, появились идеи о повторных курсах (апогей — каждые 7 дней). Однако точный механизм стимуляции секреции сурфактанта в этой схеме так и остался до конца неизвестным, как и возможные побочные эффекты тайной цепочки реакций. К тому же к моменту консенсуса уже был достигнут определённый прогресс в создании искусственного сурфактанта.

Идеальная смазка

Впервые об успешном применении эндотрахеального полусинтетического сурфактанта Surfactant‐TA, выделенного из лёгких телёнка, у 10 недоношенных детей с массой 1500 г сообщил в журнале Lancet Тетсуро Фудживара (Tetsuro Fujiwara) в 1980 году 6. В 1981 году началось производство ALEC, или Pumactant, полученного Алеком Бэнгхэмом (Alec Bangham). В 1984 году появился Curosurf, полученный из лёгких свиней шведским врачом Бенгтом Робертсоном (Bengt A. Robertson) и химиком Тором Курстедтом (Tore Curstedt): название Curosurf составлено из RObertson-CUrstedt SURFactant. Затем выпустили первый полностью синтетический сурфактант на основе белка CHF5633⁷. С 1989 года эти препараты стали широко использовать в клинической практике.

В настоящее время в США допущены к применению четыре вида препаратов (на основе берактанта, кальфактанта, люцинактанта и порактанта α), в Европе — три (на основе берактанта, бовактанта и порактанта α), в Российской Федерации — два (на основе берактанта и порактанта α), но ещё существует несколько вариантов лиофилизатов для приготовления эмульсии.

Разработка новых поколений препаратов продолжается. Основные требования, выдвигаемые практикующими врачами, — эффективность, снижение стоимости, удлинение периода действия, хорошая переносимость и отсутствие осложнений. Пока до их выполнения далеко, но сегодня хотя бы есть альтернатива антенатальному введению глюкокортикоидов, что представляет собой определённую страховку от развития РДС у недоношенного. В свою очередь это позволяет ставить вопрос о соотношении риска/пользы существующей схемы профилактики этого синдрома.

Любопытство отнюдь не праздное, особенно если учесть, что большинство «профилактик РДС» не попадают в интервал максимального терапевтического эффекта — от 24 ч до 7 сут до рождения. В марте 2023 года были опубликованы данные Консорциума по изучению методов лечения беременных относительно антенатального применения глюкокортикоидов: у 40–80% женщин после проведённой профилактики РДС роды в период максимального терапевтического эффекта так и не развились, а у 26,8% гестация вовсе завершилась после 37 нед 8.

Большинство методик профилактики РДС не попадают в интервал максимального терапевтического эффекта (от 24 ч до 7 сут до рождения). Это ставит вопрос о соотношении риска/пользы предлагаемых схем.

Избыточность таких «профилактик» очевидна, к тому же вопросы относительно безопасности глюкокортикоидов остаются. Исследования на животных показали дозозависимую связь между их введением на поздних сроках беременности и снижением роста мозга плода и задержкой миелинизации 9. Когортные исследования в Финляндии и Канаде продемонстрировали значительную связь с повышенным риском психических и поведенческих расстройств¹⁰ и чаще встречающиеся нарушения развития нервной системы у доношенных детей¹¹.

Однако каким бы потенциальным риском для плода ни обладали глюкокортикоиды, от них невозможно отказаться, пока не будет найден ответ на вопрос, насколько современные методы постнатального лечения РДС компенсируют отсутствие профилактики. Для этого необходимо сопоставить две группы недоношенных, в одной из которых дети родились в интервал максимального терапевтического эффекта после профилактики РДС, в другой — вовсе без предшествующих глюкокортикоидов. Как получить последнюю группу, если мероприятие рутинное?

Преимущества концентрации

В реальности недоношенные, не получившие антенатальной профилактики РДС, появляются на свет время от времени по целому ряду причин, не зависящих от акушеров-гинекологов. Первая — отсутствие «абсолютного токолитика», позволяющего в любом случае подавить родовую деятельность. Ещё один вариант неполучения глюкокортикоидов — абдоминальное родоразрешение в экстренной категории неотложности, когда от постановки диагноза до рождения должно пройти не более 30 мин. Однако такие ситуации — всё же исключение из правил для обычного учреждения, даже III уровня, поэтому собрать достаточно материала сложно.

Относительно достоверную выборку обеспечивает налаженная маршрутизация, когда беременных с высоким риском досрочного рождения группируют в учреждении, обладающем возможностью выхаживания недоношенных детей, в том числе с экстремально низкой массой тела, например, в перинатальном центре при многопрофильной больнице. Мы смогли провести в таком учреждении ретроспективный анализ 365 историй родов и историй развития новорождённых, появившихся на свет в 24–34 нед гестации.

Первую группу исследования (основную) составили 125 новорождённых, матерям которых не проводили антенатальную профилактику РДС плода глюкокортикоидами по не зависящим от медицинского персонала причинам: из-за поступления в стационар в активную фазу родов или потребности в родоразрешении в экстренном порядке.

Вторую группу исследования (контроля) составили 240 новорождённых, родившихся после проведения полного курса профилактики РДС плода — трёхкратного внутримышечного введения 8 мг дексаметазона с интервалом 8 ч (суммарная доза — 24 мг) с последующим интервалом до рождения в период максимального терапевтического эффекта: от 24 ч до 7 сут.

Получились параллельные группы, из которых полностью исключили любые несоответствия критериям отбора: по срокам гестации на момент родов (менее 24 или более 34 нед) или с неполным курсом профилактики. Эффективность профилактики РДС плода оценивали по течению периода новорождённости: потребности в респираторной поддержке, её варианте и длительности (ИВЛ, СРАР)*, необходимости введения сурфактанта, частоте внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК). При расчёте смертности учитывали всех детей, входящих в группы и умерших в стационаре в период как новорождённости, так и младенчества.

* ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких, CPAP — режим постоянного положительного давления в дыхательных путях (англ. continuous positive airway pressure).

Небольшая разница

Средний срок гестации на момент рождения составил 30 нед (p=0,777) в обеих группах, поэтому различий по среднему весу новорождённых между группами почти не было: в первой он составил 1494±553 г, во второй — 1501±549 г. Абдоминальным путём появилось на свет большинство детей из обеих групп: 60,8% (n=76) в группе без предшествующей антенатальной профилактики РДС плода и 77% (n=185) в группе с антенатальным введением глюкокортикоидов (p=0,42). Идентичность групп по срокам родоразрешения и массе новорождённых повысила точность оценки эффективности профилактики РДС плода, поскольку его риск обратно пропорционален сроку беременности.

Большинству недоношенных младенцев в обеих группах потребовалась респираторная поддержка, вариантами которой были ИВЛ или CPAP.

Профилактика РДС плода глюкокортикоидами почти не оказала влияния ни на среднюю продолжительность респираторной поддержки, ни на частоту ИВЛ у новорождённых: после полного курса она потребовалась 71,7% детей (n=172), что почти не отличается от группы без неё — 71,8% (n=89) (p=0,983); ни на частоту использования CPAP — 21% младенцев (n=26) в первой группе и 25% (n=60) — в группе контроля (p=0,391).

Средняя длительность ИВЛ составила 4,37 сут в первой группе и 5,26 сут — во второй; средняя длительность СРАР — 2,08 сут в основной группе и 1,73 сут в группе контроля (p=0,265 и p=0,194 соответственно). Антенатальное введение глюкокортикоидов также не повлияло на потребность во введении экзогенного сурфактанта: его получили 76,4% новорождённых (n=94) в исследуемой группе и 77,8% (n=186) — в группе контроля, что также не представляет собой статистически значимых различий (p=0,763).

Безусловно, положительным отличием в группе с проведённой профилактикой РДС плода была более низкая частота ВЖК 2-й степени: 13,5% (n=32) в сравнении с 22% (n=27) (p=0,04) в исследуемой группе. По частоте ВЖК других степеней различия менее очевидны: в первой группе диагностировано 8,9% ВЖК 1-й степени (n=11) и 3,3% (n=4) 3-й степени; во второй группе — 5,9% (n=11) 1-й степени и 5,5% (n=13) 3-й степени.

Младенческая смертность в стационаре составила 72‰ (n=9) в исследуемой группе и 46‰ (n=11) — в группе контроля (p=0,297). С одной стороны, это указывает на преимущество профилактики РДС, но с другой — структура выглядит парадоксально. Так, в качестве основного патологоанатомического диагноза синдром дыхательных расстройств (код по МКБ-10 — P22.0) отмечен намного чаще в группе младенцев, чьи матери получили полный курс глюкокортикоидов, — 27% по сравнению с 11,1% в основной группе. Возможно, полученные результаты — это лишь следствие небольшого общего количества наблюдений, но ситуация однозначно заставляет задуматься.

Невзирая ни на какие исследования, профилактика РДС плода в определённые сроки гестации останется рутинным мероприятием при высокой вероятности досрочного рождения до тех пор, пока не изменятся действующие регламентирующие документы: клинические рекомендации и приказы Минздрава. Однако точность в оценке вероятности преждевременных родов в 20–60% уже внушает тревогу. Бороться со столь широким необоснованным проведением профилактики РДС необходимо по нескольким направлениям: избегая гипердиагностики, оптимизируя постнатальную терапию РДС, а также не забывая о нейропротекции сульфатом магния. Повысив точность применения профилактики РДС плода глюкокортикоидами до «только тем, кому это необходимо», мы изменим соотношение риск/польза в пользу последней.

Бороться с необоснованной профилактикой РДС необходимо по нескольким направлениям: избегая гипердиагностики, оптимизируя постнатальную терапию, не забывая о нейропротекции сульфатом магния.