© Георгий Дзюра / Фотобанк Лори

Окружён и очень опасен

Баланс вагинальной микробиоты и риск ВИЧ-инфицирования

Авторы: Алексей Алексеевич Хрянин, докт. мед. наук, проф. кафедры дерматовенерологии и косметологии НГМУ, президент РОО «Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов» (Новосибирск); Сергей Александрович Дьяконов, канд. мед. наук, StatusPraesens (Москва)

Копирайтинг: Мила Мартынова

Изучение патогенеза вирусных заболеваний человека, включая инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в последние годы всё больше следует парадигме взаимодействия макроорганизма и микробиома — экологического сообщества комменсалов, симбионтов и патогенов, «сопровождающих» человека на протяжении всей жизни. Взаимодействие опасных вирусов с «собратьями», тканями организма и окружающей средой, включая комменсальную микробиоту, влияет на последующее течение патологического процесса1.

Ранее «микробиомная парадигма» уже повлияла на исследования патогенеза инфекций, передаваемых половым путём (ИППП). Для акушеров-гинекологов большое значение имеет ассоциация нормальной цервиковагинальной микробиоты с защитой от ИППП, а её нарушений — с повышенным риском инфицирования2. Теперь же становится явной роль нормобиоты влагалища в качестве первой линии защиты от ВИЧ-инфекции.

Чрезвычайная для мирового здравоохранения ситуация — пандемия ВИЧ-инфекции — продолжается уже более 40 лет, и особенности распространения грозного ретровируса со временем изменились. Если исследования ВИЧ-инфекции в 1980-х и начале 1990-х годов были сосредоточены на популяциях гомосексуальных мужчин, потребителей инъекционных наркотиков и больных гемофилией, то сегодня большинство новых эпизодов инфицирования ВИЧ в мире и в России связано с гетеросексуальными половыми контактами3. С 2010 года в нашей стране наблюдают рост доли полового пути передачи ВИЧ, что свидетельствует о выходе эпидемии ВИЧ-инфекции за пределы вышеперечисленных уязвимых групп⁴.

По оценкам экспертов Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for disease control and prevention, CDC), около 38% новых случаев ВИЧ-инфицирования происходит в результате полового контакта с людьми, которые не знают, что они ВИЧ-позитивны5. Американские исследователи указывают, что по состоянию на 2018 год период от заражения до диагностики ВИЧ составляет в среднем 40 мес⁶. Таким образом, четверть диагностированных пациентов прожили с ВИЧ-инфекцией в течение 7 лет и более, не зная об этом!

В этой ситуации риск инфицирования всегда выше для женщины. При вагинальном половом акте трансмиссия ВИЧ от мужчины к женщине вдвое вероятнее, чем наоборот: 8 (95% ДИ 6–11) и 4 (95% ДИ 1–14) на 10 000 контактов. Таковы опубликованные в 2014 году результаты крупного анализа американских специалистов7.

Сегодня особое внимание исследователей ВИЧ-инфекции обращено на специфичные для женщин факторы, ответственные за вышеописанную «вирусную дискриминацию». Они включают и особенности персистирования ВИЧ в его резервуарах, в первую очередь в CD4+ Т-лимфоцитах и макрофагах8, и значение циклических колебаний половых гормонов⁹. Какими же защитными возможностями в отношении бактерий и вирусов обладают слизистые оболочки женских половых путей и почему их бывает недостаточно для успешной обороны?

Защита – эпителиальная и иммунная

Первым препятствием инфицированию служит вязкость вагинальной слизи, которая обеспечивает эффективный механический барьер для патогенов10, ¹¹, ¹². Эпителиальные клетки половых путей обладают толл-подобными рецепторами (Toll-likereceptors, TLR), которые распознают антигены микроорганизмов и запускают в ответ выработку таких соединений, как α- и β-дефензины, кателицидин, кальпротектин, элафин, лизоцим, сурфактантный белок A и антилейкопротеиназа. Особый интерес исследователей в последние годы вызывает белок лактоферрин¹³, ¹⁴. Впрочем, перечисленные выше эффекторы — обоюдоострый меч. Установлено, что высокий локальный уровень α-дефензинов — вероятно, в первую очередь в ответ на бактериальную инфекцию — ассоциирован с повышенным риском заражения ВИЧ. Точный механизм этого явления пока неизвестен¹⁵.

Вслед за вышеперечисленными пептидами в дело вступают более тонкие механизмы приобретённого иммунитета, как клеточно-опосредованного, так и гуморального.

К сожалению, женский репродуктивный тракт обладает уникальной восприимчивостью к инфекционным опасностям — тканеспецифический иммунитет должен обеспечивать быстрые антипатогенные реакции, сохраняя толерантность к сперматозоидам16. При этом влагалище выстлано многослойным плоским эпителием, в котором происходит непрерывный клеточный цикл. Этот процесс требует, чтобы клетки дифференцировались, не провоцируя воспалительный иммунный ответ. Необходимый баланс иногда удаётся сохранить— локальная иммунная защита ВИЧ-контактных серонегативных женщин, по всей вероятности, обеспечивает эффективную противовирусную оборону, не допуская выраженных воспалительных явлений.

Женский репродуктивный тракт весьма восприимчив к инфекциям — тканеспецифический иммунитет должен обеспечивать быстрые антипатогенные реакции, сохраняя при этом толерантность к сперматозоидам.

Половой контакт влияет на локальный иммунитет гениталий — описано быстрое повышение уровней некоторых цитокинов и рост количества активированных T-лимфоцитов, T-хелперов 17-го типа и зрелых дендритных клеток в эндоцервиксе17. Особый риск присущ девочкам-подросткам: частая в этом возрасте эктопия однослойного цилиндрического эпителия шейки матки служит привлекательной мишенью для ВИЧ. И, наконец, у женщин наблюдают высокую экспрессию корецептора ВИЧ, белка CCR5, на слизистой оболочке половых путей¹⁸.

Подобный иммунометаболический пейзаж во многом ответственен за повышенный риск инфицирования ВИЧ у женщин репродуктивного возраста. Дополнительный элемент во взаимоотношения патогенов и иммунитета вносит микробиота женских половых путей, состав которой тесно связан с риском ВИЧ-инфицирования — он значимо повышен при нарушении её баланса19, ²⁰, ²¹.

Локальное воспаление весьма повышает риски: сочетание разжижения шеечной слизи и активного рекрутирования иммуноцитов провоспалительными цито- и хемокинами облегчает поражение иммунных клеток такими патогенами, как ВИЧ22. Вероятность инфицирования в этой ситуации возрастает втрое. Отметим, что наличие у женщины ИППП, таких как гонорея или сифилис, может ещё больше повысить вероятность заражения ВИЧ при незащищённых половых контактах²³.

Как именно микроорганизмы модулируют воспалительные явления в слизистых оболочках половых путей и повышают риск инфицирования ВИЧ? В 2015 году американский микробиолог Мелис Анахтар (Melis N. Anahtar) вместе с коллегами предложила гипотезу: патогены распознаются эпителиальными и антигенпрезентирующими клетками, что активирует сигнальные пути TLR и ядерного фактора κB24. Последующая секреция хемокинов обеспечивает рекрутирование CCR5+ CD4+ T-лимфоцитов — мишеней ВИЧ.

Локальное воспаление повышает риски: разжижение шеечной слизи и активное рекрутирование иммуноцитов провоспалительными цито- и хемокинами облегчает поражение иммунных клеток патогенами (ВИЧ).

Сейчас иммунологи изучают функции клеток-регуляторов, ответственных за реализацию сложных механизмов врождённого и приобретённого иммунитета, «отбивающих атаку» ВИЧ. Большой интерес специалистов вызывает семейство орфанных ядерных рецепторов NR4A — есть надежда, что модулирование их экспрессии в слизистых оболочках половых органов сможет предотвратить заражение ВИЧ25.

На молекулярном уровне

Согласно современным представлениям, состав вагинального микробиома даже в отсутствие воспаления во многом определяет восприимчивость к ВИЧ-инфекции — он может влиять на местную популяцию иммунных клеток. Микробный состав с низким разнообразием и преобладанием Lactobacillus crispatus связан со сниженным риском заражения ВИЧ26.

В свою очередь выраженное разнообразие микробиоты, ассоциированное в том числе с бактериальным вагинозом (БВ), значимо увеличивает вероятность заражения ВИЧ27. Эта медленно прогрессирующая инфекция бушует в странах Африки к югу от Сахары — там, где у женщин преобладает анаэробная цервиковагинальная микробиота, повышающая опасность инфицирования ВИЧ более чем в 4 раза²⁸.

Эффективное лечение вагинозов и вагинитов, ИППП служит важным инструментом сохранения женского здоровья не только напрямую, но и опосредованно, защищая пациенток от ВИЧ-инфекции29. В клинических исследованиях оценили перспективы назначения ацетилсалициловой кислоты³⁰ и даже небезызвестного гидрокси­хлорохина³¹ в целях «квазидоконтактной профилактики» ВИЧ-инфекции. Тем не менее речь идёт о модулировании иммунного ответа у здоровых людей — никто не ожидает, что ацетилсалициловая кислота защитит от ВИЧ женщин, страдающих вагинозами и вагинитами...

Если состав вагинального микробиоценоза тесно связан с риском заражения ВИЧ-инфекцией, то снижение глобального бремени этого медленно прогрессирующего заболевания требует от врачей способности «настраивать» иммунитет слизистых оболочек за счёт оптимизации комменсальной микробиоты женского репродуктивного тракта32, ³³, ³⁴. Установлено, что влагалищная среда, в которой преобладают Lactobacillus spp., поддерживает иммунный гомеостаз, а цервиковагинальная слизь в условиях преобладания L. crispatus проявляет более высокую склонность к «захвату» вирионов ВИЧ-1³⁵.

Утрата преобладания лактобацилл в биотопе влагалища может привести к полимикробному состоянию, известному в клинической практике как БВ. Основа этого дисбиоза — замещение молочнокислых палочек набором анаэробных бактерий, в первую очередь представителей родов Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Megasphaera, Leptotrichia и Sneathia36.

БВ расценивают как невоспалительное заболевание женских половых путей, но оно тем не менее способствует инфицированию ВИЧ и ИППП37, ³⁸. Даже в отсутствие явных инфламматорных признаков ассоциированные с БВ бактерии способны индуцировать созревание дендритных клеток и вызвать рост уровней провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (IL): IL-1β, IL-6 и IL-8. Конкретные «виновники» этого могут быть представлены весьма экзотическими участниками дисбиоза, например Megasphaera elsdenii и Prevotella timonensis³⁹. Ещё одна возможность «раскачать лодку» нормобиоза — активное потребление лактата бактериями рода Veillonella⁴⁰. Разжижение цервиковагинальной слизи при БВ также облегчает перемещение вирионов ВИЧ — любопытно, что аналогичные явления наблюдают при доминировании в микробиоте стоящей особняком в числе видов молочнокислых палочек L. iners⁴¹.

«Энзибиотик» против биоплёнок

Недостаточная эффективность антибиотикотерапии при рецидивирующем БВ стала основанием для поиска совершенно новых терапевтических подходов. Одним из перспективных вариантов стали эндолизины. Вещества этой группы представляют собой ферменты класса гидролаз, используемые бактериофагами для лизиса клеточных стенок бактерий с высвобождением новых копий вируса по завершении цикла репликации. Эти «энзибиотики» обладают высокой специфичностью и могут быть использованы против бактерий42.

Учёные создали с помощью методов генной инженерии новый эндолизин PM-477, высокоспецифичный в отношении бактерий рода Gardnerella и неспособный нанести ущерб лактобациллам. В доклиническом исследовании (2021) он обеспечил гибель этих условных патогенов и устранение биоплёнок в 13 из 15 образцов биоматериала, полученного у женщин с БВ43.

Потенциал эндолизина PM-477 подтвердила ещё одна доклиническая работа австро-бельгийской исследовательской группы, результаты которой были опубликованы в мае 2022 года. Специалисты изучили потенциальные механизмы неудач лечения, обработав 22 изолята четырёх видов Gardnerella метронидазолом, клиндамицином и PM-477. 60% образцов уже изначально оказались устойчивыми к метронидазолу (в отличие от двух других веществ), а ещё шесть штаммов приобрели полную резистентность после пяти–десяти пассажей с этим антибактериальным препаратом или его более активным гидроксиметаболитом44.

При этом устойчивые к метронидазолу штаммы Gardnerella оставались высокочувствительными к РМ-477 — как в суспензии, так и в предварительно сформированных биоплёнках. В свою очередь клиндамицин был неактивен в отношении большинства штаммов гарднерелл в условиях биоплёночного роста. С учётом высокой селективности эндолизина, его бактерицидного действия и устойчивости к формированию резистентности авторы заключили, что PM-477 — потенциальный кандидат для лечения БВ, особенно при частых рецидивах дисбиоза.

Именно поэтому излечение вагинозов и вагинитов и восстановление доминирования Lactobacillus spp. служит привлекательной дополнительной стратегией для снижения заболеваемости ВИЧ45. Справедливо и обратное утверждение: неадекватная терапия этих нарушений не только ассоциирована с продолжающимся дискомфортом пациенток, но и поддерживает пандемию ВИЧ-инфекции⁴⁶.

Терапевтические возможности

Сегодня БВ — нерешённая инфекционная проблема: не установлены ни полный спектр микроорганизмов, участвующих в инициации БВ, ни точные механизмы этого заболевания47. Неудивительно, что и терапия этого состояния далека от оптимальной. По некоторым данным, частота рецидивов БВ в течение 6 мес после лечения достигает 76%⁴⁸. Основная причина — антибиотикорезистентность возбудителей этой биоплёночной инфекции.

Новые (май 2022 года) российские клинические рекомендации «Бактериальный вагиноз»49 следуют общемировым тенденциям⁵⁰: в качестве препаратов первой линии рекомендованы производные нитроимидазола и клиндамицин. Исследования показали, что антибиотикотерапия БВ с использованием метронидазола действует быстро, но эффект часто сохраняется ненадолго. Отметим, что рефрактерный БВ встречается гораздо реже рецидивирующего⁵¹.

Поиск оптимальных подходов к коррекции этих состояний продолжается — надеждам на результативность назначения высоких доз метронидазола противостоит тенденция к росту резистентности бактерий рода Gardnerella52. Устойчивость к клиндамицину этих коккобацилл встречается реже. К сожалению, хотя Lactobacillus обычно рассматривают как устойчивые к производным нитроимидазола, они в целом чувствительны к этому линкозамиду, что осложняет последующее восстановление нормобиоты⁵³.

Утрата преобладания лактобацилл в биотопе влагалища может привести к полимикробному состоянию — бактериальному вагинозу. Его основа — замещение молочнокислых палочек набором анаэробных бактерий.

Однако служит ли рецидив БВ после антибиотикотерапии в первую очередь следствием устойчивости к противомикробным препаратам как таковой или функцией экосистемы влагалища? «Снаряды» антимикробных средств с трудом пробивают дисбиотическую биоплёночную «броню». В исследованиях in vitro комбинации ассоциированных с БВ микроорганизмов в биоплёнках способны поддерживать «стойкость» Gardnerella54, при этом наличие последней повышает жизнеспособность Atopobium vaginae⁵⁵. Подтвердить значение этих межвидовых взаимодействий in vivo — дело будущего, но высокая частота рецидивов БВ показывает, что для устранения дисбиоза и нивелирования сопряжённых с ним рисков ВИЧ-инфицирования нужны иные подходы.

Продемонстрировано, что вагинальная микробиота способна блокировать антибактериальные препараты: в частности, при совместном культивировании G. vaginalis и L. iners последняя снижает количество метронидазола, в конечном итоге усиливая рост гарднерелл. По результатам моделирования исследователи установили, что L. iners секвестрирует метронидазол, действуя как «поглотитель» для антибиотика56.

Последующий количественный анализ показал, что соотношение L. iners и БВ-ассоциированной микрофлоры, повышенное в пользу первых, было сопряжено со значимым увеличением частоты рецидивов БВ. Это может служить объяснением парадоксальных результатов клинического исследования 2017 года, когда у женщин с устойчивым восстановлением доминирования Lactobacillus после нивелирования симптомов БВ, исходно была значимо бо́льшая нагрузка G. vaginalis57. Возможный подход к решению проблемы — элиминация L. iners без применения стандартной антибактериальной терапии и добавление более дружественных видов лактобацилл. В этом может помочь использование высокоспецифичных бактериоцинов⁵⁸.

Сегодня бактериальный вагиноз — нерешённая инфекционная проблема, его терапия далека от оптимальной. Основная причина — антибиотикорезистентность возбудителей этой биоплёночной инфекции.

Исследования, посвящённые изучению стабильности вагинального микробиома, свидетельствуют, что Lactobacillus spp. колонизируют женские половые пути уже в неонатальном периоде развития девочки. Их количество значительно снижается по мере уменьшения концентрации циркулирующих материнских гормонов59, но с началом полового созревания эндогенные эстрогены способствуют реставрации лактобациллярного господства.

Именно поэтому при лечении вагинозов и вагинитов не стоит забывать о важности второго этапа — восстановления нормальной микробиоты влагалища. Успех лечения этой группы заболеваний во многом зависит от соблюдения правила двухэтапности, в рамках которого предусмотрено восстановление нормобиоценоза влагалища и доминирования лактобактерий60. Этот важный этап нашёл своё отражение и в новых российских клинических рекомендациях по БВ (май 2022 года) в качестве противорецидивной профилактики дисбиотических состояний⁴⁹.

© Ratikova / Essentials/iStock

Комплекс защиты

Учитывая полиэтиологичность БВ и частое сочетание этого дисбиоза с инфицированием иными патогенами (в том числе грибами рода Candida), для искоренения влагалищного дискомфорта эксперты рекомендуют комбинированные препараты с широким спектром действия, при этом предпочтение отдают интравагинальному введению. Одно из современных средств для эмпирической терапии — «Эльжина». В его состав входят:

• орнидазол — активный в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов — представителей родов Gardnerella, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Peptostreptococcus, простейших;
• неомицина сульфат — антибиотик-аминогликозид, действующий против грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa;
• эконазол, ингибирующий синтез эргостерола грибов Candida spp.;
• преднизолон, оказывающий противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие и благодаря малой концентрации в препарате не обладающий системным эффектом и иммунодепрессивным действием.

В целях повышения удобства введения препарата во влагалище к вагинальным таблеткам прилагают специальный аппликатор.

Пробиотический щит

Назначение интравагинальных пробиотиков с «усиленными» лактобациллами L. caseirhamnosus (LCR, входит в состав вагинальных капсул «Лактожиналь») в рамках второго этапа терапии инфекций, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, способствует профилактике рецидивов таких инфекций, как БВ и кандидозный вульвовагинит. Отметим, что в 2020 году при пересмотре таксономии лактобацилл эксперты «повысили» LCR до самостоятельного вида — Lacticaseibacillus rhamnosus61. Сейчас в медицинской литературе используют оба наименования.

Препарат «Лактожиналь» обладает отличным от других пробиотиков трибиотическим действием. Он содержит:
• лактозы моногидрат (пребиотик) — создаёт питательную среду для собственных лактобактерий и поддерживает их жизнеспособность;
• лактобактерии штамма LCR (пробиотик) — формируют защитные биоплёнки (инкубатор собственных лактобактерий), способствуют восстановлению естественного местного иммунитета;
• метаболиты лактобактерий, «ассистенты антибиотиков» (постбиотик) — подавляют рост патогенных микроорганизмов.

При местном применении LCR способен подавлять адгезию и активную пролиферацию условно-патогенных микроорганизмов (C.albicans, G.vaginalis, Prevotella) на влагалищном эпителии, обеспечивая при этом физиологичный уровень закисления. Помимо этого LCR вырабатывает бактерицидные вещества, сдерживая активный рост и размножение условно-патогенной микрофлоры62, ⁶³. В клинической практике за LCR закрепилась репутация штамма лактобактерий, способного заметно улучшить результаты противомикробной терапии БВ⁶⁴.

Нарушение вагинального микробиома способствует повышенному риску заражения ИППП и ВИЧ-инфекцией. Именно поэтому оптимальный баланс микрофлоры влагалища — важный элемент борьбы с пандемией ВИЧ- инфекции. Междисциплинарные усилия акушеров-
гинекологов, дерматовенерологов, инфекционистов, вирусологов, микробиологов и иммунологов должны быть направлены на тщательное и всестороннее изучение защитных механизмов макроорганизма и микробиома, препятствующих проникновению ИППП и ВИЧ-инфекции в организм человека.

Литература и источник

---

1. Mizutani T., Ishizaka A., Koga M. et al. Role of microbiota in viral infections and pathological progression // Viruses. 2022. Vol. 14. №5. P. 950. [PMID: 35632692]  ↩

2. Tuddenham S., Ravel J., Marrazzo J. M. Protection and risk: male and female genital microbiota and sexually transmitted infections // J. Infect. Dis. 2021. Vol. 223. №12. Suppl. 2. P. S222–S235. [PMID: 33576776]  ↩

3. Хрянин А. А., Решетников О. В. ВИЧ-инфекция в терапевтической практике. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 88 с.  ↩

4. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации: Справка от 31 декабря 2021 года / ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии.  ↩

5. Li Z., Purcell D. W., Sansom S. L. et al. Vital signs: HIV transmission along the continuum of care — United States, 2016 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2019. Vol. 68. №11. P. 267–272. [PMID: 30897075]  ↩

6. Crepaz N., Song R., Lyss S. B., Hall H. I. Estimated time from HIV infection to diagnosis and diagnosis to first viral suppression during 2014–2018 // AIDS. 2021. Vol. 35. №13. P. 2181–2190. [PMID: 34172670]  ↩

7. Patel P., Borkowf C. B., Brooks J. T., Lasry A. et al. Estimating per-act HIV transmission risk: a systematic review // AIDS. 2014. Vol. 28. №10. P. 1509–1519. [PMID: 24809629]  ↩

8. Moran J. A., Turner S. R., Marsden M. D. Contribution of sex differences to HIV immunology, pathogenesis, and cure approaches // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. P. 905773. [PMID: 35693831]  ↩

9. Scully E. P. Sex differences in HIV infection // Curr. HIV/AIDS Rep. 2018. Vol. 15. №2. P. 136–146. [PMID: 29504062]  ↩

10. Гинекология: Учебник / Под ред. В. Е. Радзинского, А. М. Фукса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1000 с.  ↩

11. Lacroix G., Gouyer V., Gottrand F., Desseyn J. L. The cervicovaginal mucus barrier // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. №21. P. 8266. [PMID: 33158227]  ↩

12. Vagios S., Mitchell C. M. Mutual preservation: A review of interactions between cervicovaginal mucus and microbiota // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. P. 676114. [PMID: 34327149]  ↩

13. Artym J., Zimecki M. Antimicrobial and prebiotic activity of lactoferrin in the female reproductive tract: A comprehensive review // Biomedicines. 2021. Vol. 9. №12. P. 1940. [PMID: 34944756]  ↩

14. Kowalczyk P., Kaczyńska K., Kleczkowska P. et al. The lactoferrin phenomenon — a miracle molecule // Molecules. 2022. Vol. 27. №9. P. 2941. [PMID: 35566292]  ↩

15. Levinson P., Kaul R., Kimani J. et al. Levels of innate immune factors in genital fluids: association of alpha defensins and LL‑37 with genital infections and increased HIV acquisition // AIDS. 2009. Vol. 23. №3. P. 309–317. [PMID: 19114868]  ↩

16. Lee S. K., Kim C. J., Kim D. J., Kang J. H. Immune cells in the female reproductive tract // Immune Netw. 2015. Vol. 15. №1. P. 16–26. [PMID: 25713505]  ↩

17. Mohammadi A., Bagherichimeh S., Choi Y. et al. Immune parameters of HIV susceptibility in the female genital tract before and after penile-vaginal sex // Commun. Med. (Lond.). 2022. Vol. 2. P. 60. [PMID: 35637661]  ↩

18. Yi T. J., Shannon B., Prodger J. et al. Genital immunology and HIV susceptibility in young women // Am. J. Reprod. Immunol. 2013. Vol. 69. Suppl. 1. P. 74–79. [PMID: 23157424]  ↩

19. Happel A. U., Varsani A., Balle C. et al. The vaginal virome-balancing female genital tract bacteriome, mucosal immunity, and sexual and reproductive health outcomes? // Viruses. 2020. Vol. 12. №8. P. 832. [PMID: 32751611]  ↩

20. Eastment M. C., McClelland R. S. Vaginal microbiota and susceptibility to HIV // AIDS. 2018. Vol. 32. №6. P. 687–698. [PMID: 29424773]  ↩

21. Joag V., Obila O., Gajer P. et al. Impact of standard bacterial vaginosis treatment on the genital microbiota, immune milieu, and ex vivo human immunodeficiency virus susceptibility // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 68. №10. P. 1675–1683. [PMID: 30407498]  ↩

22. Plesniarski A., Siddik A. B., Su R. C. The microbiome as a key regulator of female genital tract barrier function // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. P. 790627. [PMID: 34976864]  ↩

23. Bromberg D. J., Mayer K. H., Altice F. L. Identifying and managing infectious disease syndemics in patients with HIV // Curr. Opin. HIV AIDS. 2020. Vol. 15. №4. P. 232–242. [PMID: 32487816]  ↩

24. Anahtar M. N., Byrne E. H., Doherty K. E. et al. Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract // Immunity. 2015. Vol. 42. №5. P. 965–976. [PMID: 25992865]  ↩

25. Blondin-Ladrie L., Aranguren M., Doyon-Laliberté K. et al. The importance of regulation in natural immunity to HIV // Vaccines (Basel). 2021. Vol. 9. №3. P. 271. [PMID: 33803543]  ↩

26. Kaul R., Liu C. M., Park D. E. et al. The penis, the vagina and HIV risk: key differences (aside from the obvious) // Viruses. 2022. Vol. 14. №6. P. 1164. [PMID: 35746636]  ↩

27. Byrne E. H., Farcasanu M., Bloom S. M. et al. Antigen presenting cells link the female genital tract microbiome to mucosal inflammation, with hormonal contraception as an additional modulator of inflammatory signatures // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. P. 733619. [PMID: 34604114]  ↩

28. Farcasanu M., Kwon D. S. The influence of cervicovaginal microbiota on mucosal immunity and prophylaxis in the battle against HIV // Curr. HIV/AIDS Rep. 2018. Vol. 15. №1. P. 30–38. [PMID: 29516267]  ↩

29. Mtshali A., Ngcapu S., Mindel A. et al. HIV susceptibility in women: The roles of genital inflammation, sexually transmitted infections and the genital microbiome // J. Reprod. Immunol. 2021. Vol. 145. P. 103291. [PMID: 33647576]  ↩

30. Lajoie J., Kowatsch M. M., Mwangi L. W. et al. Low-dose acetylsalicylic acid reduces T cell immune activation: potential implications for HIV prevention // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. P. 778455. [PMID: 34868050]  ↩

31. Lajoie J., Birse K., Mwangi L. et al. Using safe, affordable and accessible non-steroidal anti-inflammatory drugs to reduce the number of HIV target cells in the blood and at the female genital tract // J. Int. AIDS Soc. 2018. Vol. 21. №7. E25150. [PMID: 30047573]  ↩

32. Vitali D., Wessels J. M., Kaushic C. Role of sex hormones and the vaginal microbiome in susceptibility and mucosal immunity to HIV‑1 in the female genital tract // AIDS Res. Ther. 2017. Vol. 14. №1. P. 39. [PMID: 28893284]  ↩

33. Wessels J. M., Felker A. M., Dupont H. A., Kaushic C. The relationship between sex hormones, the vaginal microbiome and immunity in HIV‑1 susceptibility in women // Dis. Model. Mech. 2018. Vol. 11. №9. [PMID: 30154116]  ↩

34. Sherrill-Mix S., Yang M., Aldrovandi G. M. et al. A summary of the 6th International workshop on microbiome in HIV pathogenesis, prevention, and treatment // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2022. Vol. 38. №3. P. 173–180. [PMID: 34969255]  ↩

35. Nunn K. L., Wang Y. Y., Harit D. et al. Enhanced trapping of HIV‑1 by human cervicovaginal mucus is associated with Lactobacillus crispatus-dominant microbiota // mBio. 2015. Vol. 6. №5. [PMID: 26443453]  ↩

36. Han Y., Liu Z., Chen T. Role of vaginal microbiota dysbiosis in gynecological diseases and the potential interventions // Front. Microbiol. 2021. Vol. 12. P. 643422. [PMID: 34220737]  ↩

37. Abdool Karim S. S., Baxter C., Passmore J. S. et al. The genital tract and rectal microbiomes: their role in HIV susceptibility and prevention in women // J. Int. AIDS Soc. 2019. Vol. 22. №5. P. e25300. [PMID: 31144462]  ↩

38. Saraf V. S., Sheikh S. A., Ahmad A. et al. Vaginal microbiome: normalcy vs dysbiosis // Arch. Microbiol. 2021. Vol. 203. №7. P. 3793–3802. [PMID: 34120200]  ↩

39. Van Teijlingen N. H., Helgers L. C., Zijlstra-Willems E.M. et al. Vaginal dysbiosis associated-bacteria Megasphaera elsdenii and Prevotella timonensis induce immune activation via dendritic cells // J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 138. P. 103085. [PMID: 32004804]  ↩

40. Salliss M. E., Maarsingh J. D., Garza C. et al. Veillonellaceae family members uniquely alter the cervical metabolic microenvironment in a human three-dimensional epithelial mode // NPJ Biofilms Microbiomes. 2021. Vol. 7. №1. P. 57. [PMID: 34230496]  ↩

41. Hoang T., Toler E., DeLong K. et al. The cervicovaginal mucus barrier to HIV‑1 is diminished in bacterial vaginosis // PLoS Pathog. 2020. Vol. 16. №1. P. e1008236. [PMID: 31971984]  ↩

42. Rahman M. U., Wang W., Sun Q. et al. Endolysin, a promising solution against antimicrobial resistance // Antibiotics (Basel). 2021. Vol. 10. №11. P. 1277. [PMID: 34827215]  ↩

43. Landlinger C., Tisakova L., Oberbauer V. et al. Engineered phage endolysin eliminates Gardnerella biofilm without damaging beneficial bacteria in bacterial vaginosis ex vivo // Pathogens. 2021. Vol. 10. №1. P. 54. [PMID: 33435575]  ↩

44. Landlinger C., Oberbauer V., Podpera Tisakova L. et al. Preclinical data on the Gardnerella-specific endolysin PM‑477 indicate its potential to improve the treatment of bacterial vaginosis through enhanced biofilm removal and avoidance of resistance // Antimicrob. Agents Chemother. 2022. Vol. 66. №5. P. e0231921. [PMID: 35416708]  ↩

45. Armstrong E., Kaul R. Beyond bacterial vaginosis: vaginal lactobacilli and HIV risk // Microbiome. 2021. Vol. 9. №1. P. 239. [PMID: 34893070]  ↩

46. Gustin A., Cromarty R., Schifanella L., Klatt N. R. Microbial mismanagement: how inadequate treatments for vaginal dysbiosis drive the HIV epidemic in women // Semin. Immunol. 2021. Vol. 51. P. 101482. [PMID: 34120819]  ↩

47. Хрянин А. А., Кнорринг Г. Ю. Бактериальный вагиноз: дискуссионные вопросы // Вестник дерматологии и венерологии. 2022. №98 (1). C. 13–18.  ↩

48. Javed A., Parvaiz F., Manzoor S. Bacterial vaginosis: An insight into the prevalence, alternative treatments regimen and it’s associated resistance patterns // Microb. Pathog. 2019. Vol. 127. P. 21–30. [PMID: 30502515]  ↩

49. Бактериальный вагиноз: Клинические рекомендации / Минздрав РФ. 2022. — Ссылка.  ↩ ↩

50. Workowski K. A., Bachmann L. H., Chan P. A. et al. Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021 // MMWR Recomm. Rep. 2021. Vol. 70. №4. P. 1–187. [PMID: 34292926]  ↩

51. Muzny C. A., Sobel J. D. The role of antimicrobial resistance in refractory and recurrent bacterial vaginosis and current recommendations for treatment // Antibiotics (Basel). 2022. Vol. 11. №4. P. 500. [PMID: 35453251]  ↩

52. Li T., Zhang Z., Wang F. et al. Antimicrobial susceptibility testing of metronidazole and clindamycin against Gardnerella vaginalis in planktonic and biofilm formation // Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2020. Vol. 2020. P. 1361825. [PMID: 32612729]  ↩

53. Anisimova E. A., Yarullina D. R. Antibiotic resistance of Lactobacillus strains // Curr. Microbiol. 2019. Vol. 76. №12. P. 1407–1416. [PMID: 31555856]  ↩

54. Rosca A. S., Castro J., Sousa L. G.V. et al. In vitro interactions within a biofilm containing three species found in bacterial vaginosis (BV) support the higher antimicrobial tolerance associated with BV recurrence // J. Antimicrob. Chemother. 2022. [Online ahead of print]. [PMID: 35578895]  ↩

55. Castro J., Rosca A. S., Cools P. et al. Gardnerella vaginalis enhances Atopobium vaginae viability in an in vitro model // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 83. [PMID: 32195197]  ↩

56. Lee C. Y., Cheu R. K., Lemke M. M. et al. Quantitative modeling predicts mechanistic links between pre-treatment microbiome composition and metronidazole efficacy in bacterial vaginosis // Nat. Commun. 2020. Vol. 11. №1. P. 6147. [PMID: 33262350]  ↩

57. Ferreira C. S.T., Donders G. G., Parada C. M.G.L. et al. Treatment failure of bacterial vaginosis is not associated with higher loads of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis // J. Med. Microbiol. 2017. Vol. 66. №8. P. 1217–1224. [PMID: 28792372]  ↩

58. Nilsen T., Swedek I., Lagenaur L. A. et al. Novel selective inhibition of Lactobacillus iners by Lactobacillus-derived bacteriocins // Appl. Environ. Microbiol. 2020. Vol. 86. №20. [PMID: 32801180]  ↩

59. Das S., Bhattacharjee M. J., Mukherjee A. K., Khan M. R. Recent advances in understanding of multifaceted changes in the vaginal microenvironment: implications in vaginal health and therapeutics // Crit. Rev. Microbiol. 2022. [Online ahead of print]. [PMID: 35312419]  ↩

60. Прегравидарная подготовка: Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2020. 128 с.  ↩

61. Petrova M. I., Reid G., Ter Haar J. A. Lacticaseibacillus rhamnosus GR‑1, a. k.a. Lactobacillus rhamnosus GR‑1: past and future perspectives // Trends Microbiol. 2021. Vol. 29. №8. P. 747–761. [PMID: 33865678]  ↩

62. Сгибнев А. В., Кремлева Е. А., Щетинина Ю. С., Черкасова Ю. И. Совместное применение антимикробных и пробиотических препаратов как способ повышения эффективности терапии генитальных инфекций // Акушерство и гинекология. 2018. №4. C. 113–118. — Ссылка.  ↩

63. Сгибнев А. В., Кремлева Е. А. Потенцирование активности антибиотиков метаболитами нормальной вагинальной микрофлоры // Акушерство и гинекология. 2017. №3. C. 108–114. — Ссылка.  ↩

64. Манухин И. Б., Балан В. Е., Доброхотова Ю. Э. и др. Новые возможности терапии бактериального вагиноза: опыт одновременного применения антибиотика и пробиотика // Акушерство и гинекология. 2020. №6. C. 105–114. — Ссылка.  ↩