Скованные одной цепью

Сложные каскады воспалительных реакций участвуют в патогенезе таких акушерских осложнений, как невынашивание беременности, преэклампсия и преждевременные роды2, ³, ⁴, ⁵. Описана и ассоциация состава вагинального микробиома с невоспалительными гинекологическими заболеваниями, включая эндометриоз⁶, дисменорею и даже злокачественные новообразования⁷, ⁸*.

Отметим, что врачи всех специальностей, в том числе акушеры-гинекологи, не могут игнорировать и значение кишечной микробиоты, обладающей приоритетом над всеми остальными биотопами организма. Описана роль её изменений в генезе онкологических заболеваний9, рассеянного склероза¹⁰, болезней печени¹¹, ожирения¹², сахарного диабета (СД)¹³.

Один из наиболее практически значимых для акушера-гинеколога вопросов — влияние эндокринной системы на микробиоценоз влагалища и состав вагинального секрета. Микробиота влагалища «подведомственна» гормональной регуляции женской репродуктивной системы и претерпевает в течение жизни различные изменения. Так, в детском возрасте значения рН влагалища нейтральны, а биологическая ниша занята микроорганизмами, состав которых близок к кожному. Тем не менее уже задолго до менархе во влагалище нарастает популяция Lactobacillus spp. (L. crispatus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii) — в период полового созревания эпителий влагалища под влиянием увеличивающейся продукции эстрогенов начинает вырабатывать поддерживающий молочнокислые палочки гликоген14.

Лактобациллы в свою очередь производят молочную кислоту и перекись водорода, что снижает рН. Это способствует адгезии к эпителиальным клеткам и подавлению роста патогенной и условно-патогенной биоты. При снижении эстрогенной насыщенности организма в постменопаузе наблюдают уменьшение выработки гликогена и сокращение популяции лактобацилл с замещением последних анаэробными бактериями2, ⁵, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷, ¹⁸.

Впрочем, не все лактобациллы имеют одинаковое биологическое значение. Преобладание L. iners , которые не синтезируют D-изомер молочной кислоты и перекись водорода и не связываются с влагалищным эпителием, может способствовать росту условно-патогенной микробиоты4, ¹⁵, ¹⁹, ²⁰, ²¹, ²², ²³. Ряд авторов предлагают рассматривать L. iners в качестве потенциального биомаркёра вагинальных микроэкологических изменений²³.

БВ — наиболее распространённое полимикробное заболевание влагалища у женщин репродуктивного возраста. Факторы риска БВ весьма многочисленны: они включают как физиологические гормональные изменения (беременность, лактация), так и ожирение, стресс, курение, приём глюкокортикоидов, дисбиоз кишечника, нарушение правил интимной гигиены, влагалищные спринцевания21, ²⁴.

Персистенция БВ-ассоциированной факультативной и облигатной анаэробной микробиоты в нижних отделах генитального тракта повышает вероятность воспалительных заболеваний органов малого таза в несколько раз. При БВ pH смещается в щелочную сторону, что влечёт за собой избыточный гидролиз гликогена и обогащение влагалищной жидкости энергетическим субстратом — глюкозой. Однако синтез гликогена падает, и в итоге дефицит глюкозы становится причиной истощения пула лактобацилл. При этом гарднереллы обладают ферментами, способными метаболизировать гликоген25, ²⁶, ²⁷.

Проблема вагинального дисбиоза у пациенток с ожирением обычно «преломлена» через призму ассоциированных с ним заболеваний — СД, синдрома поликистозных яичников (СПЯ). Тем не менее противоречивые аспекты этой клинической ситуации целесообразно рассмотреть самостоятельно. Диеты с высоким содержанием жира, высокой гликемической нагрузкой и энергетической плотностью, низким содержанием витаминов А, С, Е и β-каротина связаны с повышенным риском БВ28, ²⁹.

При ожирении уровень вагинального гликогена выше, что, вероятно, связано с внегонадным синтезом эстрогенов30, ³¹. По данным одной любопытной работы, это даже оказывает протективный эффект в постменопаузе — частота БВ у таких пациенток оказалась ниже по сравнению с женщинами с нормальной массой тела³⁰.

Тем не менее обычно женщины с избыточной массой тела и ожирением имеют более высокие баллы по шкале Ньюджента и бóльшую частоту БВ21, ²⁸. Пациентки, страдающие ожирением, зачастую имеют несбалансированное питание, что также может изменять состав влагалищной микробиоты. Риск БВ выше при низком содержании в рационе клетчатки²⁹, ³². Усугублять эти проблемы могут нарушения кишечного микробиома у пациенток³³.

У женщин с ожирением выше вероятность СД, но, по всей видимости, это грозное заболевание не служит самостоятельным фактором риска БВ в общей популяции. Иная ситуация имеет место при беременности — гестационный СД ассоциирован с подтверждённым ростом опасности БВ и ухудшением перинатальных исходов35.

Интересно, что комбинированные оральные контрацептивы могут обладать протективной ролью в отношении БВ. Их эстрогенные компоненты сводят к минимуму риск заболевания за счёт накопления гликогена в эпителиальных клетках36.

Второй по частоте после БВ причиной патологических выделений из влагалища служит КВВ. Этот рецидивирующий микоз может оказывать существенное влияние на качество жизни, психическое здоровье и сексуальную активность, а во время беременности стать причиной инфекционных осложнений, выкидышей и преждевременных родов23, ³⁷. Поскольку C. albicans входят в состав нормальной микробиоты, основным предрасполагающим к развитию заболевания фактором служит нарушение влагалищного микроценоза³⁷.

Факторы риска КВВ включают беременность, СД, иммуносупрессию, приём антибактериальных препаратов и глюкокортикоидов, нарушение интимной гигиены, хронический стресс и многие другие состояния3, ³⁸. Согласно результатам большинства клинических исследований, частота кандидозных инфекций значимо выше у женщин с СД, особенно при неудовлетворительном гликемическом контроле³¹, ³⁹, ⁴⁰. Здесь также имеет значение фактор гестации: у беременных с СД риск КВВ более чем в 4 раза выше вследствие неудовлетворительного метаболического контроля и более высокого индекса массы тела, а также изменений иммунитета⁴, ²³. Впрочем, итоги некоторых работ не подтверждают гипотезу о повышении частоты КВВ у больных СД⁴.

Гипергликемическая среда служит источником энергии, необходимой для производства защитной биоплёнки кандид. Кроме того, гликемия свыше 10–11 ммоль/л может ослабить защитные механизмы иммунной системы, снижая миграцию нейтрофилов и ослабляя их хемотаксическую и фагоцитарную активность. Это повышает чувствительность больных СД к КВВ23. К тому же гипергликемия ожидаемо способствует гликированию белков — при взаимодействии с ними молекул углеводов первые теряют свою функциональность. В тканях слизистой оболочки это ведёт к снижению эффективности ряда протеинов системы антифунгальной резистентности⁴¹.

Лечение СД не всегда приносит «антимикотический успех»: так, терапия ингибиторами натрийзависимых переносчиков глюкозы (sodium-dependent glucose transporters, SGLT) 2-го типа — глифлозинами — сопряжена с повышенным (до 37%) риском колонизации мочеполовой области Candida spp.31, ⁴⁰, ⁴² Препараты указанной группы понижают концентрацию глюкозы в крови, способствуя её выделению при мочеиспускании, что предрасполагает к мочевым инфекциям.

Результаты лабораторных и клинических исследований позволяют говорить о сложных двунаправленных отношениях между состоянием микробиома и риском эндометриоза. Это таинственное заболевание может быть связано с относительным повышением содержания Proteobacteria, Enterobacteriaceae (в том числе Escherichia coli), Bacteroidetes, Negativicutes и Streptococcaceae43, ⁴⁴.

Отмечена повышенная численность Streptococcасeae, Moraxellaceae, Staphylococcaceae и Enterobacteriaceaе, а также пониженное содержание Lactobacillaceae в микробиоте матки у женщин с эндометриозом45. Теория бактериального обсеменения предполагает, что присутствие этих бактерий в матке запускает изменённую воспалительную реакцию и приводит к активации клеток врождённого иммунитета. Они в свою очередь инициируют высвобождение провоспалительных цитокинов и ангиогенных факторов роста в перитонеальной жидкости¹⁶, ⁴⁶.

Ассоциация бактерий типа Firmicutes и рода Gardnerella с эндометриозом возможна, однако в настоящее время пока ещё не подтверждена44. Исследование цервикальной микробиоты отразило повышенное количество условно-патогенных бактерий при этом состоянии, включая E. coli, Gardnerella, Streptococcus, Shigella и Ureaplasma spp.⁴⁷

Дисбиоз желудочно-кишечного тракта влияет на работу иммунной системы, «перебрасывая мостик» от гастроинтестинальных нарушений к эндометриозу. Бактерии способны активировать многочисленные клетки-продуценты провоспалительных медиаторов, включая интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли α (TNF-α). Более того, состав микробиоты может влиять на интенсивность боли при эндометриозе. Цитокины и хемокины, секретируемые микроглией или астроцитами, воздействуют на синаптическую нейротрансмиссию, что сопряжено с гиперчувствительностью22.

Вагинальный микробиом также может быть связан с течением СПЯ. Итоги работы 2021 года показали большее содержание L. crispatus у пациенток с повышенным уровнем тестостерона, в то время как при нормальном уровне гормона выше была концентрация L. iners. Впрочем, в целом в группе СПЯ концентрация Lactobacillus была ниже по сравнению со здоровыми женщинами вне зависимости от уровня тестостерона. Различий в содержании Gardnerella и Atopobium выявлено не было48.

Воспалительные заболевания репродуктивного тракта нередко ассоциированы с нарушениями менструального цикла, в том числе с аномальными маточными кровотечениями (АМК). В частности, отечественное исследование показало более высокий титр условно-патогенной биоты (p<0,05) у девочек-подростков с нарушениями менструального цикла (олигоменореей, АМК)49. Пациенткам с тяжёлой дисменореей присущи более низкое содержание лактобацилл во влагалище и более высокие пропорции потенциально провоспалительных бактерий во время менструации⁵⁰.

У пациенток с БВ отмечены бóльшая частота дисменореи и тенденция к увеличению частоты АМК. Однако научные работы, посвящённые ассоциации АМК и БВ, весьма немногочисленны51, ⁵². Исследователям ещё предстоит выяснить, что первично в данных взаимосвязях — колонизация матки микроорганизмами, ассоциированными с БВ, и последующие воспалительные явления или же гормональные изменения, приводящие к нарушениям менструального цикла.

Внимательное изучение микробиома человека ещё в 2008 году позволило определить обсеменённость мекония новорождённого53. Некоторые авторы обнаружили, что микробный пейзаж кишечника доношенных и недоношенных младенцев имеет существенные отличия⁵⁴.

Кроме того, важно отметить, что состояние эндокринной системы матери также может оказывать влияние на формирование микробиоты кишечника ребёнка на ранних этапах его колонизации55. Так, в результате сравнения двух выборок недоношенных детей, рождённых от здоровых матерей и женщин с заболеваниями эндокринной системы, исследователи выявили различия в составе микробиоты кишечника, которые начинали проявляться через 1 нед после рождения. У младенцев, рождённых от матерей с эндокринными нарушениями (заболеваниями щитовидной железы или СД), наблюдают повышенное содержание многих условно-патогенных микроорганизмов и пониженное — представителей Bifidobacterium и Lactobacillus.