Новости

Стоит подождать?

Эффективность выжидательной тактики при открытом артериальном протоке (ОАП) у глубоконедоношенных детей не уступала раннему лечению ибупрофеном в отношении комбинированных первичных исходов, таких как некротизирующий энтероколит (НЭК), бронхолёгочная дисплазия (БЛД) или смерть. Об этом сообщили авторы многоцентрового исследования с участием 273 младенцев со средним гестационным сроком 26 нед и средним весом при рождении 845 г 1.

Считается, что ОАП связан с БЛД, внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК), ретинопатией недоношенных (РН), НЭК, при этом надёжных доказательств такой связи не существует. Ингибиторы циклооксигеназы, такие как ибупрофен и парацетамол, способствуют закрытию ОАП у недоношенных 2,³, при этом фармакологический подход дискутабелен и не имеет чётких рекомендаций по схемам и дозам⁴.

Исследования демонстрируют, что раннее целенаправленное назначение ибупрофена индуцирует заращение ОАП, но не оказывает положительного влияния на исходы — частоту БЛД или смертности.

Метаанализы исследований демонстрируют, что препараты индуцируют заращение ОАП, но не оказывают положительного влияния на клинические исходы 5,⁶. В частности, раннее целенаправленное назначение ибупрофена недоношенным не снижало частоту БЛД или смертности⁷.

Хотя теоретически закрытие ОАП должно сокращать частоту БЛД, есть данные, что раннее применение ибупрофена связано с более высоким риском этого заболевания 8, однако есть и работы, где такое увеличение не продемонстрировано⁹. При этом исследования in vitro и in vivo заставляют предполагать, что препарат может ингибировать ангиогенез¹⁰ и снижает концентрации факторов роста сосудов у недоношенных¹¹, а это важный механизм в патогенезе БЛД.

Отсутствие подтверждений связи ОАП с неблагоприятными исходами в сочетании с потенциальными побочными эффектами лекарств заставляет прибегать к выжидающему лечению ОАП 12. Хотя есть работы, где отсутствие вмешательства не уступало позднему лечению ибупрофеном в отношении БЛД или смертности¹³, неинтервенционный подход, как и фармакологический, остаётся противоречивым¹⁴.

В предыдущих исследованиях по сопоставлению выжидательного и фармакологического подходов в группе невмешательства разрешалось ограничение жидкости, использование диуретиков и изменение настроек вентиляции, направленных на ОАП 7,¹³. В отличие от них в текущей работе присутствовала настоящая контрольная группа без лечения, что позволило провести более чёткое сравнение результатов.

Детей с эхокардиографически подтверждённым ОАП диаметром более 1,5 мм с шунтированием слева направо случайным образом распределили в две группы — одну для выжидательной тактики (n=136), вторую для раннего начала лечения ибупрофеном (n=137). Составной первичный результат исследования включал НЭК (стадия IIa по Беллу или выше), БЛД от умеренной до тяжёлой степени или смерть до 36-й недели постконцептуального возраста.

В группе выжидательной тактики событие первичного исхода (НЭК, БЛД или смерть) произошло у 63 из 136 младенцев (46,3%), а в группе раннего приёма ибупрофена — у 87 из 137 (63,5%): абсолютная разница рисков (АР) −17,2%; односторонний доверительный интервал (ДИ) 95% −7,4; р<0,001.

Ежегодно в мире 15 млн детей рождаются преждевременно. У 6% младенцев с очень низкой массой тела при рождении развивается церебральный паралич, у 25–44% — когнитивные или поведенческие нарушения. Крайняя недоношенность связана с повреждениями головного мозга, ВЖК, НЭК и БЛД.

НЭК возник у 24 детей (17,6%) в первой и у 21 ребёнка (15,3%) во второй группе (АР 2,3%; 95% двусторонний ДИ от −6,5 до 11,1). Соответственно, у 39 (33,3%) и у 57 (50,9%) пациентов зафиксировали БЛД (АР −17,6%; 95% двусторонний ДИ от −30,2 до −5,0). Смерть наступила у 19 (14,0%) и у 25 (18,2%) детей в группах (АР −4,3%; 95% двусторонний ДИ от −13,0 до 4,4). Частота других неблагоприятных исходов была одинаковой в обеих группах.

Таким образом, авторы сделали вывод, что выжидательная тактика лечения ОАП у глубоконедоношенных детей не уступала раннему лечению ибупрофеном в отношении НЭК, БЛД или смерти до 36-й недели постконцептуального возраста.

Коварные тромбоциты

Недоношенные младенцы, которым переливали тромбоциты с момента снижения их уровня в крови ребёнка до 50×10⁹/л, имели худшие исходы, чем те, кому трансфузию назначали при уменьшении их количества до 25×10⁹/л. В первой группе исследователи наблюдали повышенную частоту смертности или крупных кровотечений через 28 дней после введения препарата, а также более высокий уровень БЛД, смертности или неблагоприятных последствий для нервной системы в скорректированном возрасте 2 года15.

Ежегодно в мире 15 млн детей рождаются преждевременно 16. Более чем у 6% новорождённых с очень низкой массой тела при рождении развивается церебральный паралич, а у 25–44% наблюдают когнитивные или поведенческие нарушения¹⁷. Крайняя недоношенность связана с повреждениями головного мозга, ВЖК, НЭК и БЛД. Все эти осложнения — важная причина смертности в первые месяцы жизни¹⁸ и предиктор нарушений нервного развития в дальнейшем¹⁹.

Обеспокоенность клиницистов по поводу возможных геморрагий побуждает врачей назначать переливание тромбоцитов младенцам с уровнем этих форменных элементов в крови ниже 50×10⁹/л. Дети с НЭК и сепсисом часто имеют такие цифры и получают препараты крови чаще других категорий новорождённых. При этом нет доказательств того, что трансфузии предотвращают кровотечение, но существуют опасения по поводу их потенциального вреда, подтверждённые результатами наблюдательных исследований 20.

Механизмы негативных последствий трансфузий неизвестны, однако высока вероятность, что они воздействуют на гемодинамику, иммунитет, гемостаз или ангиогенез 21,²².

У тех, кому тромбоциты переливали начиная с уровня в крови 50–10⁹/л, был значительно более высокий уровень смертности или крупных кровотечений в течение 28 дней, чем при пороге 25–10⁹/л.

Переливание тромбоцитов может иметь провоспалительные эффекты, потенциально ухудшая долгосрочные результаты23 и усугубляя осложнения недоношенности, включая РН, ВЖК, НЭК и БЛД²⁴.

Текущая работа стала продолжением исследования PlaNeT-2/MATISSE (тромбоциты для неонатальной трансфузии-2/управление тромбоцитопенией в специальной подгруппе). Оно проходило с 2017 по 2020 год в 43 отделениях интенсивной терапии новорождённых 2−4-го уровней в Великобритании, Нидерландах и Ирландии. В испытании участвовали 660 детей, родившихся на сроке беременности менее 34 нед с количеством тромбоцитов менее 50×10⁹/л.

Тогда исследователи обнаружили, что у тех, кому тромбоциты переливали начиная с уровня в крови 50×10⁹/л, был значительно более высокий уровень смертности или крупных кровотечений в течение 28 дней по сравнению с получавшими трансфузию при пороговом значении 25×10⁹/л25. Причём этот риск присутствовал независимо от исходной вероятности кровотечения или смерти²⁶.

Информации исключительно о краткосрочных результатах недостаточно для оценки общих преимуществ и рисков неонатальных вмешательств, потенциально влияющих на дальнейшее развитие, таких как переливание тромбоцитов. По этой причине было запланировано продолжение исследования — наблюдение за участниками PlaNeT-2/MATISSE с оценкой частоты исходов в скорректированном возрасте 2 лет. В качестве первичных событий были приняты смерть или нарушение нервно-психического развития — задержка, церебральный паралич, судорожное расстройство, глубокая потеря слуха или зрения.

Последующее наблюдение было доступно для 601 из 653 (92%) участников, отвечающих критериям участия. Из 296 младенцев, отнесённых к группе с более высоким порогом для трансфузии, 147 (50%) умерли или выжили с нарушениями нервно-психического развития. Из числа тех, кому тромбоциты переливали при снижении их числа до 25×10⁹/л (n=305), первичные события наступили у 120 (39%) (ОШ 1,54; 95% ДИ 1,09−2,17; р=0,017)15.

Примерно 25–50% ВЖК бессимптомны, их выявляют при рутинных обследованиях. Всем недоношенным, родившимся до 32-й недели гестации, рекомендуют скрининг с помощью краниальной ультрасонографии.

Защита под вопросом

Тяжёлое внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) встречается у 7,7% недоношенных с гестационным возрастом (ГВ) менее 32 нед и у 16,2% крайне недоношенных детей (ГВ менее 27 нед)27,²⁸. Авторы систематического обзора и метаанализа, оценившие 221 исследование по профилактике повреждений головного мозга у новорождённых²⁸, сделали вывод, что лишь небольшое количество используемых сегодня мер способны уменьшить вероятность этих осложнений. При этом некоторые вмешательства могут даже увеличить риск.

Повреждения головного мозга недоношенных чреваты серьёзными последствиями — у трети новорождённых с ВЖК развивается постгеморрагическая гидроцефалия, возможен церебральный паралич, 10−20% пациентов требуют установки церебрального шунта. В тяжёлых случаях до 40% таких пациентов умирают по неврологическим причинам, и, несомненно, ВЖК — значимый фактор нарушений дальнейшего развития нервной системы 29.

Патогенез ВЖК недоношенных плохо изучен, а самым главным фактором риска считают низкий ГВ. При этом известно, что осложнение чаще встречается при антенатальном применении глюкокортикоидов, наличии искусственной вентиляции лёгких, дыхательной недостаточности, лёгочного кровотечения, пневмоторакса, хориоамнионита, открытого артериального протока, асфиксии и сепсиса 30.

Примерно у половины пациентов ВЖК протекает бессимптомно, и их обнаруживают во время рутинных обследований. По этой причине скрининг с помощью краниальной ультрасонографии рекомендуют всем недоношенным, родившимся до 32-й недели гестации. Однако этого исследования недостаточно для выявления мелких повреждений мозжечка. Золотым стандартом считают магнитно-резонансную томографию.

Несмотря на понимание факторов риска 31, меры профилактики и нейропротекции неоднородны, а иногда противоречивы. Не существует консенсуса относительно современных методов оптимального управления этими событиями, что косвенно подтверждают результаты проведённого метаанализа. В 221 исследовании, использованном для оценки, авторы выявили 44 метода, которые до настоящего времени применяют с целью нейропротекции: шесть анте-, шесть интра- и 32 неонатальных вмешательства.

Особым результатом метаанализа стало даже не огромное количество применяемых методов, а то, что лишь очень небольшое их число оказывает какое-либо ощутимое влияние на улучшение ситуации с ВЖК.

С умеренной достоверностью доказательств только антенатальное применение глюкокортикоидов было связано с небольшим уменьшением риска ВЖК (ОР 0,54; 95% ДИ 0,35–0,82). Остальные методы требуют дальнейшего изучения.